NMDA受容体の変異への深浸透が、てんかん、知的障害に関係
ヒトの遺伝学の研究は、しばしば病気を引き起こす突然変異に焦点を当てています。
健康的な人々の遺伝的変異については、科学者たちはそれが存在することは知っていたものの、そのエリアの完全な研究はありませんでした。
現在、エクソーム集約コンソーシアムやExACなどのリソースの出現に伴い、60,000人以上のゲノムのタンパク質コード部分の配列をデータベースに展開しています。
エモリー大学では、スティーブン・トネイネリス博士とホンジー ユアン博士の研究室が2つのNMDA受容体サブユニットGRIN2AとGRIN2Bをコードする遺伝子に焦点を当て、ExACデータの解析を発表しました。
これらの受容体は、脳細胞間のシグナル伝達の中心であり、対応する遺伝子のまれな変異が、てんかん（GRIN2A）または知的障害（GRIN2B）を引き起こします。
GRIN2B突然変異はまた、自閉症スペクトル障害とも関連しています。
アメリカン・ジャーナル・オブ・ヒューマン・ジェネティクス（Human Journaletics）の新しい論文では、健康な人の正常な変化と病気を引き起こす突然変異を有するタンパク質の領域との関連性を探るためにExACデータに深く浸透しています。 さらに、この論文は、神経疾患を有する個体において同定された25個の突然変異が実際に受容体にどのように影響を及ぼすかについて詳細に検討されています。
一部の患者にとって、この情報は、再治療されたアルツハイマー病治療薬を用いて抗けいれん治療を導く可能性があります。
GRIN2Aに1つ、GRIN2Bに2つのエクソンシークエンシングによって同定された3つの新しい突然変異も含まれています。
エモリー大学医学部の薬理学教授であるトネイネリス博士は次のように述べています。
「これは遺伝子の変異のスペクトルを対応するタンパク質の構造にマッピングしている最初の解析の1つです。病気の突然変異は、健康な人の変化が消滅する場所が集中していることがわかりました。」
研究員であるシャロン スワンガー博士はこの論文の主要著者で、薬学部の助教授であるユアン博士が共著者です。
NMDA受容体の機能にどのように影響するのか、特定の突然変異の配列を見ることは必ずしも明らかではありません。
研究室で改変された遺伝子を細胞に導入し、タンパク質機能を研究するだけでその情報が提供されるとトネイネリス博士は述べています。
NMDA受容体は複雑な構造をしています。突然変異はリガンド（グルタミン酸およびグリシン）との結合の程度、開閉および細胞表面への処理方法に影響を与える可能性があります。
その複雑さに加えて、受容体をより強くまたはより弱くする突然変異は、両方とも脳を困難に導く可能性があります。両方のタイプの突然変異は、同様の障害に関連しています。
いくつかのGRIN2A突然変異では、研究室で確認された機能的変化は非常に強く出たものの、脳への影響は軽度の知的障害または音声障害などでそれほど劇的ではありませんでした。
【臨床的関連性】
トネイネリス博士とユアン博士は、以前、NIHの診断されていない疾患プログラムと協力して、アルツハイマーの薬物メマンチンが、GRIN2A遺伝子の突然変異に由来する難治性てんかんの小児のための抗けいれん剤として再使用が可能であることを示しました。
（ネイチャーコミュニケーション、臨床および翻訳神経学の実録より）
メマンチンはNMDA受容体アンタゴニストであり、突然変異によって引き起こされる受容体の過剰活性化に対抗することを目的としていました。
メマンチンは、GRIN2D遺伝子の突然変異に関連するてんかんの小児を治療するためにも使用されています。
しかしながら、メマンチンは全ての活性化突然変異に対して作用せず、脳の非突然変異型NMDA受容体にも影響を及ぼす可能性があります。
トネイネリス博士は、彼の臨床研究者が、GRIN遺伝子突然変異を有する小児のメマンチンの使用に関する医師のガイドラインを作成していると報告しています。
（記事元）http://medicalxpress.com/news/2016-11-deep-nmda-receptor-variation-link.html
健康的な人々の遺伝的変異については、科学者たちはそれが存在することは知っていたものの、そのエリアの完全な研究はありませんでした。
現在、エクソーム集約コンソーシアムやExACなどのリソースの出現に伴い、60,000人以上のゲノムのタンパク質コード部分の配列をデータベースに展開しています。
エモリー大学では、スティーブン・トネイネリス博士とホンジー ユアン博士の研究室が2つのNMDA受容体サブユニットGRIN2AとGRIN2Bをコードする遺伝子に焦点を当て、ExACデータの解析を発表しました。
これらの受容体は、脳細胞間のシグナル伝達の中心であり、対応する遺伝子のまれな変異が、てんかん（GRIN2A）または知的障害（GRIN2B）を引き起こします。
GRIN2B突然変異はまた、自閉症スペクトル障害とも関連しています。
アメリカン・ジャーナル・オブ・ヒューマン・ジェネティクス（Human Journaletics）の新しい論文では、健康な人の正常な変化と病気を引き起こす突然変異を有するタンパク質の領域との関連性を探るためにExACデータに深く浸透しています。 さらに、この論文は、神経疾患を有する個体において同定された25個の突然変異が実際に受容体にどのように影響を及ぼすかについて詳細に検討されています。
一部の患者にとって、この情報は、再治療されたアルツハイマー病治療薬を用いて抗けいれん治療を導く可能性があります。
GRIN2Aに1つ、GRIN2Bに2つのエクソンシークエンシングによって同定された3つの新しい突然変異も含まれています。
エモリー大学医学部の薬理学教授であるトネイネリス博士は次のように述べています。
「これは遺伝子の変異のスペクトルを対応するタンパク質の構造にマッピングしている最初の解析の1つです。病気の突然変異は、健康な人の変化が消滅する場所が集中していることがわかりました。」
研究員であるシャロン スワンガー博士はこの論文の主要著者で、薬学部の助教授であるユアン博士が共著者です。
NMDA受容体の機能にどのように影響するのか、特定の突然変異の配列を見ることは必ずしも明らかではありません。
研究室で改変された遺伝子を細胞に導入し、タンパク質機能を研究するだけでその情報が提供されるとトネイネリス博士は述べています。
NMDA受容体は複雑な構造をしています。突然変異はリガンド（グルタミン酸およびグリシン）との結合の程度、開閉および細胞表面への処理方法に影響を与える可能性があります。
その複雑さに加えて、受容体をより強くまたはより弱くする突然変異は、両方とも脳を困難に導く可能性があります。両方のタイプの突然変異は、同様の障害に関連しています。
いくつかのGRIN2A突然変異では、研究室で確認された機能的変化は非常に強く出たものの、脳への影響は軽度の知的障害または音声障害などでそれほど劇的ではありませんでした。
【臨床的関連性】
トネイネリス博士とユアン博士は、以前、NIHの診断されていない疾患プログラムと協力して、アルツハイマーの薬物メマンチンが、GRIN2A遺伝子の突然変異に由来する難治性てんかんの小児のための抗けいれん剤として再使用が可能であることを示しました。
（ネイチャーコミュニケーション、臨床および翻訳神経学の実録より）
メマンチンはNMDA受容体アンタゴニストであり、突然変異によって引き起こされる受容体の過剰活性化に対抗することを目的としていました。
メマンチンは、GRIN2D遺伝子の突然変異に関連するてんかんの小児を治療するためにも使用されています。
しかしながら、メマンチンは全ての活性化突然変異に対して作用せず、脳の非突然変異型NMDA受容体にも影響を及ぼす可能性があります。
トネイネリス博士は、彼の臨床研究者が、GRIN遺伝子突然変異を有する小児のメマンチンの使用に関する医師のガイドラインを作成していると報告しています。
（記事元）http://medicalxpress.com/news/2016-11-deep-nmda-receptor-variation-link.html