がんの診断と治療における酵素の活用
酵素は触媒として作用することで生化学反応を促進するタンパク質であり、その発現と活性は細胞内で起こる反応に強い影響を与えます。
酵素は細胞調節のあらゆる段階に関与しているため、その役割と機能をより深く理解することで、診断薬と治療薬の両方を臨床で活用できるようになります。
がん診断における酵素
細胞内の代謝が変化することががんの特徴であり、遺伝子異常により酵素とその代謝産物の生成が減少または増加します。
これにより、酵素を癌のバイオマーカーとして利用できるようになり、臨床医が腫瘍を特徴付けるために使用できる診断および予後マーカーとなります。
酵素はがんのバイオマーカーとして利用された最初の生体分子のひとつであり、セリンプロテアーゼ前立腺特異抗原 (PSA) は1980年代に前立腺がんの予後ツールとして同定されました。
PSAは前立腺の内側を覆う分泌細胞によって産生され、最終的には血清に到達します。
血液中のPSAが高い場合は、前立腺内に高密度で詰まった細胞が多数存在することにより、悪性がんが存在することを示しています。
同様に、アポリポタンパク質 A1 の下方制御やトランスサイレチンの下方制御と切断など、卵巣がんの酵素関連バイオマーカーも多数同定されています。
酵素相互作用のタンパク質産物は、プロテオームの研究における癌の診断にも使用できます。
プロテオームは、多数の低分子量および超低分子量のタンパク質断片で構成されており、細胞の状態に関する豊富な情報源です。
細胞内の特定の低分子量タンパク質の割合を使用して、酵素の活性と数を推測することができます。そうでないと、細胞内の他の多くのタンパク質と区別するのが困難になる可能性があります。
酵素はさらに、酵素結合免疫吸着検定法 (ELISA) の形式での分析ツールとして、生体分子の同定や癌の診断にも役立ちます。
ELISA は、高度で特異的な酵素の結合を利用することで、比色分析または蛍光分析によって標的分子の結合を示すことができます。
がん治療における酵素
酵素は、がん診断での使用に加えて、治療法の標的としても治療ツールとしてもがん治療に関与しています。
たとえば、遺伝子転写の調節不全によって誘導される大量の酵素が、癌細胞の増殖を早めている場合、薬物を使用してこの酵素の集団を標的にして調節し、癌の広がりを遅らせることができます。
あるいは、特定の酵素が欠如することで癌のような挙動を助長している場合、治療用酵素の導入は腫瘍の増殖の制御に役立ちます。
プロ酵素であるトリプシノーゲンおよびキモトリプシノーゲン A の投与は、血管新生、成長、移動を制限しながら、さまざまな細胞株に対する強力な抗腫瘍効果を実証しました。
これらのプロ酵素の主な影響は、腫瘍に血液を供給するために急速に成長する繊維状タンパク質構造の破壊を促進することであると考えられています。
酵素は、他の治療効果を高めるためにも使用されています。
たとえば、ウリジンジホスホグルクロン酸転移酵素 (UGT酵素)はサイトゾルに存在し、サイトゾルから細胞汚染物質を除去するためによく使用されるグルクロン酸抱合反応に関与しています。
様々ながんの状態でUGTの上方制御が観察され、これにより抗がん剤イリノテカンの機能が制限される可能性があります。
UGT 酵素阻害薬 (ボリノスタット) は、高レベルの UGT 酵素を示す患者に適用され、化学療法の有効性が回復したことが実証されています。
酵素の阻害による代謝経路の操作は、多くの治療戦略の目標です。
がん治療において特に興味深い経路のひとつは、活性酸素種 (ROS) の管理です。
ROS は複数の細胞シグナル伝達経路に不可欠ですが、高濃度のROSは周囲の生体分子に損傷を与え、遺伝子変異やアポトーシスを誘発する可能性があります。
腫瘍内の血流不良と酸性条件は ROS の生成を促進し、また、多くの化学療法や放射線療法は標的細胞と非標的細胞の両方でROSの生成を直接誘導し、がん細胞を死滅させるものの重篤な副作用も引き起こします。
細胞の抗酸化物質およびROS 生成酵素も、適用されるがん治療またはその結果としてのROS 濃度の増加によって損傷を受ける可能性があり、細胞内のROS制御のダイナミクスがさらに不安定になります。
モノアミンオキシダーゼ A (MAO-A) 酵素は ROS 制御に関与しており、一般に腫瘍内で上方制御または下方制御されます。
MAO-A の高発現は、過剰なROS 濃度に関連して、前立腺がん患者での臨床転帰の不良に関連しています。
MAO-A の薬物阻害は、一部のマウスモデルにおいて腫瘍の増殖と転移を排除し、ROS 生成を調節することでがんの広がりを制限することが判明しています。
【以下のリンクより引用】
Exploiting Enzymes in Cancer Diagnosis and Therapy
News Medical Net
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