まれな出血障害の謎を解き治療するための「既製薬物」を探す

あなたの人生が、自発的な鼻血、慢性的な胃出血、持続性の貧血、そして生命を脅かす可能性のある他の症状が複雑に混ざり合っている疾患で支配されていると少し考えてみてください。

これらの症状は、遺伝性出血性毛細血管拡張症（オスラー病HHT）として知られるまれな遺伝的状態を特徴づけます。

この障害は、血管の正常な形成を混乱させ、さらに別の深刻な合併症、動静脈奇形（AVM）と呼ばれる血管の異常な絡み合いによって特徴付けられます。

ゴルディアスの結び目のようなこれらの血管閉塞は、正常な血流を遮断し、身体の組織から酸素を奪います。

アメリカ・ニューヨークでは、ファインスタイン医学研究所の科学者が、HHTを駆動する分子メカニズムを調べることを可能にする野心的な研究に着手しました。

彼らはさらに、2つの「既製薬」がこの障害の最も壊滅的な合併症のいくつかを完全に阻害するか逆転できることを発見しました。

この発見は、特別に繁殖された試験マウスの株に関係していました。

網膜AVM、網膜出血、貧血は、試験マウスのいくつかのグループで予防されました。また他のグループにおいて、消化管出血が著しく減少しました。

主要な症状の反転または減少の発見は人間の臨床試験の基礎を築くものであると研究者は述べています。

「HHTは確かに遺伝的障害です。」

と、HHT研究の主任科学者であるフィリップ・マランボー博士は述べました。

ロングアイランドのマンハセットにある彼の研究所は、複雑な病状に取り組み、それらに対処するための革新的な治療法を研究しているという点で国際的な評判を得ています。

マランボー博士は、HHTの主な特徴を血管形成異常、血管機能を損なう可能性のある血管壁の細胞の異常な発達と定義しています。

この障害の別の特徴である出血性病変は、肝臓、肺、粘膜などのさまざまな臓器や組織によく見られます。

「この病気の主な症状は鼻血、内出血、および貧血です。常染色体優性遺伝病であり、母または父からの突然変異遺伝子の1つを遺伝で行け次ぐだけで病気を引き起こします。

世界中で推定140万人がHHTに罹患しているとさており、この疾患と診断された患者の約85％が、ALK1またはエンドグリンの2つの遺伝子のいずれかに変異があります。変異は感受性因子ではなく要因を引き起こしています。」

とマランボー博士は言います。

彼は同僚の医師である、サンティアゴ・ルイス博士、とファビアン・カンパーニュ医師らとHHTの調査を行いました。どちらもファインスタイン研究所の研究者です。

『Journal of Clinical Investigation』誌に新たに発行された科学論文で、マランボー博士と彼のチームは、米国食品医薬品局(FDA)によってすでに承認されている2つの有名な薬が、病気関連の病状を逆転または減少したことを報告しました。

科学者たちは、薬が主要なシグナル伝達経路に作用して、障害の合併症を抑制することを発見しました。

「2つのFDA承認薬の組み合わせにより、HHTマウスモデルの分子欠陥と関連するAVMが修正されることがわかりました。」

とマランボー博士は述べています。

「以前の研究では、mTORとVEGFR2の経路がHHT動物モデルとHHT患者で異常に過剰に活性化されることが提唱されていました。我々はこれらの観察結果を確認し、mTORとVEGFR2を標的とする2つの薬物の組み合わせによる治療がHHTマウスの血管病変を大幅に阻害することを発見しました。」

「これらの2つの薬剤はmTOR阻害薬であるシロリムスとVEGFR2阻害薬であるニンテダニブです。

我々のデータは、シロリムスとニンテダニブの再利用がHHT患者に治療効果をもたらす可能性があることを示唆しています。」

とマランボー博士は述べています。

ファインスタイン研究所で研究されている薬剤の1つであるシロリムスは、1972年に抗生物質として開発された古い薬です。

ラパマイシンとしても知られ、マクロライドと呼ばれる薬物のクラスに属しています。

科学者は、シロリムスが血管細胞に与える影響を長い間認識してきました。

詰まった動脈を開く冠動脈ステントは、シロリムスによりコーティングされています。

メッシュ状のデバイスからの薬剤の放出は、血管を再閉塞させる役割を果たす可能性がある平滑筋細胞の増殖を抑制します。

コーティングされたインプラントは、「薬剤溶出ステント」として知られています。

シロリムスは強力な免疫抑制機能も備えており、T細胞とB細胞の活性化を阻害することで拒絶反応を防ぐために臓器移植で使用されます。

シロリムスがmTOR阻害を介してインターロイキン2に対する感受性を低下させるため、免疫系のこれら2つの主要な戦闘力が阻害されます。

このシグナル伝達経路mTORが、HHTにおいても重要であることを、マランボー博士と彼の同僚は発見しました。

受容体キナーゼ阻害剤であるニンテダニブは、マランボー博士と彼のチームが研究中のもう1つの薬剤です。

それは、特発性肺線維症、肺組織の硬化および瘢痕によって特徴付けられる疾患であり、呼吸能力を損なうものの治療に従来より使用されています。

少なくとも動物モデルでのシロリムスとニンテダニブの相乗効果は、人間のHHTにおいての可能性を示しています。

現在、医師はHHTにおいての無数の症状を制御する方法を持っていますが、それらの介入では治癒しません。

米国では、まれな遺伝性疾患の治療を専門とする医師のいる「優秀な施設」で患者が治療を受けることが強く勧められています。

一方、マランボー博士は、この薬の組み合わせを「潜在的な治療法」と呼ぶことをためらっています。

「ヒトでの治療の可能性を決定するために臨床試験を開始する必要があります。これは、HHTの中の動静脈奇形を治療するための非常に有望なメカニズムに基づいた疾患修飾治療であると言えます。」

【以下のリンクより引用】

MedicalXpress