アルツハイマー病と闘うための新しい標的

人が一見小さな問題を修正しようとすればするほど、事態は悪化してしまうことはよくあります。

細胞には違いはありませんが、軽微な欠陥や機能不全として始まるものを補おうとするのも恐ろしいことがあります。

テンプル大学ルイスカッツ医科大学（LKSOM）の研究者は、アルツハイマー病の場合、ミトコンドリアのカルシウム輸送リモデリング（エネルギー生成と代謝機能障害のフラグを補うための細胞による試みと思われるもの）が、最初は有益であるものの最終的には適応不全になり、ミトコンドリアの機能、記憶、学習能力の衰退に拍車をかけると言います。

Nature Communications誌のオンライン版で公開された新しい研究は、ミトコンドリア（細胞のエネルギー生成の原動力）によるカルシウム輸送の不適応な変化をアルツハイマー病の進行と結び付けた最初の研究です。

「アミロイドベータ沈着とタウ病理はアルツハイマー病の主要な原因と考えられており、その結果、治療開発の主な焦点となっています。」

とLKSOMのトランスレーショナルメディシンセンターの准教授でこの研究の主任研究員であるジョン・W・エルロッド博士は述べました。

「しかし、これらの経路を標的とする大規模な臨床試験はあまねく失敗しています。」

カルシウム調節と代謝機能障害の変化は、神経機能障害とアルツハイマー病の発症に寄与すると疑われています。

「しかしこれまで、アルツハイマー病の進行に対するミトコンドリアの内外へのカルシウム輸送の変化についての影響を調査した例はありません。」

とエルロッド博士は指摘しました。

 「私たちの現在の研究は、アルツハイマー病のこれら2つの仮説での欠けている部分を補うものです。」

ミトコンドリアへのカルシウム輸送は、多くの細胞機能において重要な役割を果たしており、複数のタンパク質の関与を効果的に行う必要があります。

このプロセスの重要な調節因子には、『NCLX』として知られるタンパク質があります。

これは、心臓細胞からのカルシウムの流出を媒介するということが、以前エルロッド博士の研究室によって発見されました。

NCLXの発現は、神経細胞でのミトコンドリアのカルシウム流出にも重要です。

彼らの新しい研究では、エルロッド博士と同僚​​はアルツハイマー病での神経細胞によるミトコンドリアのカルシウムの取り込みに関わる役割を調べました。

そのため、研究チームは、家族性アルツハイマー病のマウスモデルを使用しました。

このモデルでは、ヒト患者のアルツハイマー病の進行に匹敵する年齢進行性病理を引き起こす3つの遺伝子変異をマウスに持たせました。

研究者は3つの突然変異をもつマウスは老化するにつれてNCLX発現が着実も減少していることを観察しました。

この減少は、ミトコンドリアのカルシウムの取り込みを制限するタンパク質の発現の減少を伴い、結果としてカルシウムの過剰な負荷を引き起こします。

 NCLXがなくなることは、細胞を損傷するオキシダントの生産の増加にさらに関連していました。

NCLXの損失の生理学的関連性をよりよく理解するために、エルロッド博士のチームは次にアルツハイマー病マウスの前脳におけるNCLX発現を完全に排除しました。

記憶および認知機能のテストでは著しい障害が示されました。

これらのマウスの脳組織の分析は、NCLXの減少とミトコンドリアからのカルシウム流出の結果的な損失が、アミロイドベータとタウの病理の発達を加速するということを示しました。

 NCLX発現が回復すると、有害なタンパク質凝集体のレベルが低下し、神経細胞でのミトコンドリアのカルシウム恒常性が回復し、マウスの認知機能の低下はなくなりました。

「私たちの発見は、カルシウム調節の異常を補うための経路の不適応なリモデリングが、おそらく細胞のエネルギー産生を維持し、神経機能障害とアルツハイマー病につながることを示しています。」

「さらに、私たちのデータは、アミロイドベータおよびタウの病理が、アルツハイマー病の進行におけるミトコンドリアの機能障害によるものであることを示唆しており、これは新しい治療方法への扉を開きます。」

次にエルロッド博士と同僚​​は、アルツハイマー病の病理が現れる前に発生する代謝機能障害について、より詳細な調査を実施する計画を立てています。

【以下のウェブサイトより引用】

Scientists identify promising new target to combat Alzheimer's disease

Medical Xpress