ダイエット薬は実際にどのように機能するのでしょうか

先月、新薬が抗肥満薬に革命を起こす可能性があるとの主張が話題になりました。

製薬会社のイーライリリーは、大規模な第3相臨床試験で、肥満の人が平均24.5kgs（52ポンド）（体重で最大22.5％）減量できたと報告しました。

他の減量薬では一般的に約5％から10％減量効果があることを考慮すると、この主張はかなり驚くものです。

このデータはまだFDAによって精査されていないため、表示には注意する必要がありますが、医療専門家はこれに意気揚々としています。

マサチューセッツ総合病院の肥満専門医であるリー・カプラン博士はニューヨークタイムズに、この薬の効果は「現在米国で利用可能な他のどの抗肥満薬よりも大幅に優れているようです。」

と語りました。

ダイエット薬（減量薬）とは何でしょうか

減量薬は、想像通り、人々が体重を減らすのを助けるように設計された薬です。

しかし、それらは数ポンド落とすためにすぐに入手できるものではありません。

代わりに、太りすぎや肥満に関連する健康上の問題を抱えている人々を助けるために、医療専門家によって処方されています。

減量薬は、ボディマス指数（BMI）が30を超える、または少なくとも27以上の成人に処方される場合がありますが、高血圧や2型糖尿病などの関連する健康上の懸念があります。

それらは一般的にライフスタイルの変化と組み合わせるとより効果的であるため、より健康的な食生活や運動習慣の採用と一緒に摂取することがしばしば推奨されます。

肥満は、アメリカの成人10人に4人以上が罹患する慢性疾患です。

世界中で、その有病率は1970年代からほぼ3倍になっています。2016年の時点では、世界の6億5000万人以上の成人が肥満でした。

この状態の人は、体が弱く、また、心臓病、脳卒中、ある種の癌など、時には生命を脅かす病気のリスクが高くなります。

また、肥満の人々は、健康体重の人々よりも1,429USドル（約183,000円）医療費が高く、信じられないほど経済的に負担がかかります。

残念ながら、この治療は困難です。

ライフスタイルの変更や、薬物による治療、減量手術はすべて役に立ちますが、その成功は治療方法と個人によって異なります。

したがって、肥満や体重に関連する症状を抱える人々を支援するために、さまざまな治療選択を調査し、利用できるようにする必要があります。

現在、米国食品医薬品局（FDA）によって12週間以上の長期使用が承認されている5つの抗肥満減量薬があります。

リラグルチド、セマグルチド、オルリスタット、ナルトレキソン-ブプロピオン、フェンテルミン-トピラマートです。

減量薬はどのように機能しますか？

当然のことながら、さまざまな薬がさまざまな方法で機能します。

たとえば、食欲を抑えるものもあれば、満腹感を高めたり、体が脂肪を吸収しにくくしたりするものもあります。

「減量薬には5つのタイプがあります。」

とメルボルン大学の名誉教授で糖尿病と肥満の専門医であるジョセフ・プロイエット博士はIFL Science誌に語りました。

「腸ホルモン薬、フェンテルミン、トピラマート、オルリスタット、ブプロピオンとナルトレキソンです。」

腸ホルモン薬は空腹を抑制

リラグルチド、セマグルチド、およびチルゼパチドはすべて、インクレチンと呼ばれる薬のクラスに属しています。

これらは、食事から数分以内に血流に放出される代謝ホルモンであり、インスリンや血糖値の調節など、重要な生理学的役割を果たします。

「これらの3つの薬はすべて、脳内の受容体に結合することにより、食事後の空腹感を抑制する腸ホルモンの類似体です。」

とプロイエット博士は述べました。

具体的には、それらは天然のインクレチンホルモンGLP-1を模倣しますが、チルゼパチドは別のホルモンであるGIPも模倣して、胃の排出を遅らせ、インスリンを調節することで、食欲を減らします。

リラグルチドは、2010年に2型糖尿病の治療薬として最初にFDAによって承認され、毎日の注射によって投与されます。

減量薬としては、2015年に承認されました。

リラグルチドはホルモンGLP-1を模倣して、中枢神経系の受容体に結合し空腹感を落ち着かせます。

たとえば、この薬剤は視床下部（食欲と食物報酬に関連する脳の領域）、および食物摂取とエネルギー消費のバランスをとる脳幹のニューロンの一群と相互作用することがわかっています。

胃の内容物の排出を遅らせ、食欲を減らすようにリラグルチドは胃にも作用し、胃の中心部を弛緩させ、中心部からさらに収縮させます。

別途、GLP-1アゴニストとして、セマグルチドは同じように作用して体重減少を誘発します。これは昨年、米国で承認され、FDAのリストに最近追加されました。

その後、英国でも承認されており、プロイエット博士によると、まもなくオーストラリアでも利用できるようになります。

まだ承認されていませんが、イーライリリー社の最新製品であるチルゼパチドも同じ減量メカニズムを使用しています。しかし、それは、以前、食物摂取を減らし、エネルギー消費を増やすことが発見されている『ホルモンGIP』の更なる利点があります。

フェンテルミンは食欲を減退させる

フェンテルミンは食欲を減退させる食欲抑制薬です。

米国では、短期間での減量薬として承認されており、発作や片頭痛の治療に使用され、また空腹感にも影響を及ぼす、抗けいれん薬であるトピラマートと一緒に使用する場合には、長期使用目的で処方されています。

この組み合わせは、2012年にFDAによって減量が承認され、そのメカニズムを解明する研究は人間においては、完了していませんが、動物研究により、それがどのように機能するかについていくつかの手がかりが得られています。

フェンテルミンは、アンモニアの誘導体であるアミンを模倣し、中枢神経系でのアドレナリンとノルアドレナリンの放出を刺激します。

フェンテルミンも、その程度は低いものの、セロトニンとドーパミンの放出を促進します。

フェンテルミンは、脳内の神経伝達物質のレベルを上げることで、空腹感を軽減することができます。

動物実験に基づくと、フェンテルミンは視床下部と側坐核に作用すると考えられており、それらは、どちらも食欲と食物報酬欲に関連しています。

トピラマートは脳の活動に影響を与える

一方、トピラマートは少し謎があります。

それは、その体重減少効果を説明することができるかもしれない多くのメカニズムを介して神経活動に影響を及ぼします。

「トピラマートは脳内のGABA活性を高めることによって作用します。」

と プロイエット博士は述べました。

しかし、彼は「これがどのように空腹を抑制するのかはわかっていません。」

と付け加えています。

また、アミノ酸であるグルタミン酸の活性を阻害し、エネルギー摂取に影響を与える可能性があります。

いくつかの動物実験においては、それが新陳代謝も高める可能性があることが示唆されています。

オルリスタットは脂肪の消化を遅らせる

オルリスタットは、リパーゼ阻害剤として知られている別のタイプの減量薬です。

1999年に処方薬として承認されたこの薬は、FDAが承認した長期減量薬の中でも恐竜のように、古い存在ですが、それでも肥満の有効な治療選択肢ではないということはありません。

2007年には、最初のFDA承認での市販の減量薬になりました。

「オルリスタットは脂肪を分解する酵素 であるリパーゼの阻害剤であるため、腸内での脂肪の消化を遅らせ、体内へのエネルギーの流入を減らします。」

とプロイエット博士は述べています。

オルリスタットを服用すると、消費された総脂肪の約3分の1が吸収されないため、体重増加に繋がりません。

消化されていない脂肪は、体内で消化されていないものがいつもそうなるように、便となって排出されます。

オルリスタットは、体が砂糖や他の食品からカロリーを吸収するのを妨げることはありません。

そのため、一般的にカロリー制限療法と一緒に処方されます。

ナルトレキソン-ブプロピオンは食欲を減らす

2014年にFDAが承認したナルトレキソン-ブプロピオンは、二つの薬剤の別の組み合わせです。

ナルトレキソンは薬物およびアルコール依存症の治療に使用されるオピエートアゴニストであり、ブプロピオンは抗うつ薬です。

一緒に、彼らは食欲を減らし、食物への渇望を制御するように働きます。

個々の薬にはそれぞれ独自の減量効果がありますが、組み合わせると相乗効果があり、各薬単独よりも優れた減量結果が得られます。

ナルトレキソンは、摂食行動に関係する特定の受容体を含むオピオイド受容体に結合して遮断します。

そうすることで、研究はそれがエンドルフィンの放出を阻害することを発見しました。

食べることはエンドルフィンの放出に関連しており、それが一般的に楽しい経験になります。

これらのエンドルフィンを阻害することにより、ナルトレキソンは食物に関連する渇望を減らすことができ、マウスでは食べ物の消費を減らすことにつながりました。

エンドルフィンを阻害することはまた食欲を減らすことができます。

「ブプロピオン/ナルトレキソンは視床下部のメラノコルチン系の活性を高めることによって作用します。」とプロイエット博士は述べました。

満腹になると、視床下部の細胞（プロオピオメラノコルチン（POMC）細胞）がホルモンを分泌し、食べるのをやめるように指示します。

このホルモンはエンドルフィンと一緒に放出され、それが食欲不振の影響を打ち消し、食欲を調節することを可能にします。

ナルトレキソンは、エンドルフィンの作用を遮断することで摂食停止ホルモンを抑制しません。つまり、食欲は抑制され続けます。

ブプロピオンはPOMC細胞を刺激することもわかっています。

それは食欲を減らすことが知られているアンフェタミンに関連しています。

正確にどのように作用するのかについては、完全にわかってはいませんが、食べ物の報酬と関係がある可能性があることが示唆されています。

この薬剤は、脳内の神経伝達物質であるドーパミンとノルアドレナリンの再取り込みを防ぎ、シナプスでのレベルを上昇させます。

ドーパミンは食物報酬の主要な薬剤の1つであり、食物摂取を制御する上で重要な役割を果たします。

ブプロピオンは、摂食後の動物の脳に見られる細胞外のドーパミンの濃度を高めることにより、食物を消費することなく報酬感覚を得ることができ、空腹感を抑えて体重を減らすことができます。

プロイエット博士によると、これらすべての減量薬が互いにどのようにサイズアップするかについては、明確な階層があります。

「（分子あたり）最も強力なのはセマグルチドで、次にリラグルチドとチルゼパチド、フェンテルミン、ブプロピオンとナルトレキソン併用、トピラマート、オルリスタットの順です。」

将来の減量薬

世界的に肥満の蔓延がエスカレートするにつれて、既存の減量薬への依存度が高まっています。

研究者たちは、すでに承認されている一握りの薬剤への負担を軽減し、肥満とともに生きる世界中の何百万人もの人々の生活を改善するために、常に新しい薬を探しています。

「副作用と有効性の両方の点で、誰もがこれらの薬に対して独自の反応を示すため、より多くの患者が使用できるように努めることが重要です。」

とプロイエット博士は述べました。

それを達成するために、将来の戦略としては、代替メカニズムに目を向けるかもしれません。

たとえば、一度に複数の腸ホルモンを調節することは、副作用を減らすためにプロイエット博士が推奨するものです。

「開発企業は自然を模倣し、リラグルチドやセマグルチドなどの大量投与を使用する代わりに、ホルモンの組み合わせを考慮する必要があります。」

あるいは、将来の薬剤は肥満を引き起こすことが知られている特定の遺伝子を標的にするでしょう。彼らは、体重の減少と増加を制御するために腸内細菌叢の操作が考えられるかもしれません。

【以下のリンクより引用】

How Do Weight Loss Drugs Actually Work?

IFLS

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