モデル研究では薬物相互作用が抗生物質耐性にどのように影響するかを予測

eLifeに発表された研究で、科学者たちは、さまざまな治療の組み合わせに応じて抗生物質耐性がどのように進化するかを予測できるモデリングフレームワークを提案しました。

ミシガン大学の生物物理学者であるケルビン・ウッド博士が共同で主導したこの研究は、一般的な感染症の治療に使用される抗生物質の選択、タイミング、投与量と順序を医師が最適化するのに役立ち、現代医学に対する抗生物質耐性の脅威の高まりを食い止めるのに役立ちます。

ポルトガルのリスボン大学の研究者である筆頭著者のエリダ・ギニ博士は、次のように述べています。

「薬剤の組み合わせは、耐性を遅らせるためには特に有望な方法ですが、特に臨床現場では、併用療法の進化的影響を予測することは依然として困難です。」

「抗生物質間での相互作用は、耐性の進化を加速、減少、さらには逆転させる可能性があり、ある薬剤に対する耐性も別の薬剤に対する耐性に影響を与える可能性があります。

これらの相互作用には、遺伝子的、競合する進化経路、外部ストレッサーなどがあるため、それらを突き崩すためには複雑な過程をたどります。」

彼らの研究で、ギニ博士とウッド博士は物事を単純化しようとしました。

彼らは研究で微生物の適応度の基本的な測定（時間の経過に伴う単純な成長曲線によって測定される成長率）を採取し、これを2つの理論上の薬剤に対する耐性に関連付けました。

研究モデルでは、薬剤耐性変異体は、薬剤感受性細胞が低濃度の薬剤に反応するのとまったく同じ方法で、高濃度の薬剤に反応すると仮定しました。

この再スケーリングでは、感受性細胞の挙動から突然変異体の成長行動を仮定し濃度の範囲にわたってそれらの成長を測定することでそれが、推測できることを意味します。

次に、研究チームはこの仮定を価格方程式と呼ばれる有名な統計的関係に結び付け、薬物相互作用と交差耐性が、集団が耐性を定量的に進化させ、薬物の組み合わせに適応する方法にどのように影響するかを説明しました。

このモデルでの再スケーリングでは、耐性形質の選択が薬物相互作用と、細胞が1つの薬剤に対する耐性を発達させ、同時に2番目の薬剤に対する耐性になる という交差耐性の両方によって決定されることを示しました。

研究モデル内の2つの薬剤の混合は、薬剤がどのように相互作用するかに応じて、成長軌道と成長適応率が著しく異なりました。

たとえば、相互に弱体化する薬剤（「拮抗的に」相互作用する薬剤）によって成長適応が遅くなる可能性がありますが、一方の薬剤に対する耐性が、他方の薬剤に対する耐性と高い相関関係にある場合は、効果を和らげたり、逆転させたりすることもできます。

モデルの予測は、チゲサイクリンとシプロフロキサシン（一般的に臨床現場で使用される2つの抗生物質）の組み合わせを日和見病原体であるE.フェカリスに同時に適用した場合に見られる進化の遅延など、過去の実験で観察された反直感的な行動を説明するのに役立ちます。

基本モデルを確立した後、チームは薬剤耐性に対する突然変異での影響についての研究を追加しました。

彼らはこの追加モデルにより突然変異が蓄積される2つの異なるルートを確認しました。

まず、祖先の遺伝学とすべての可能な突然変異の組み合わせの間に均一な経路がありました。

第二に、彼らは突然変異が特定の順序で発生しているはずであると仮定しました。

彼らは、一方が他方よりも高用量である2つの薬剤の理論的組み合わせを使用し、連続的な経路は、さらに適応する前に、最初の最も適切な変異体への進化を反映し、成長のより遅い適応につながることを発見しました。

モデルに突然変異を含めることができることに加えて、彼らは抗生物質治療の異なるタイミングとシーケンスの効果を予測できるかどうかもテストしました。

彼らは、チゲサイクリンとシプロフロキサシンの異なる投与量の組み合わせに基づいて、2つの連続した体制のAとBを研究しました。

予想通り、彼らは2つの薬剤に対する耐性レベルと成長率の両方が治療中に増加することを発見しました。

しかし、この増加過程は、各治療の相対的な期間と総治療期間に依存します。

ミシガン大学の生物物理学および物理学の准教授であるウッド博士は、次のように述べています。

「私たちは、薬物相互作用と交差耐性を組み込んだモデルを構築し、実験的に測定できる方法で微生物が時間の経過とともにどのように適応するかを予測しました。」

「薬剤耐性を研究するための古典遺伝学に基づくアプローチとは対照的に、問題の複雑さを劇的に軽減するために、単純なスケーリングの仮定（物理学で一般的に使用されるもの）を使用しました。このアプローチは、多くの競合する『進化的な影響』を解明するのに役立ち、最終的には時間に依存した多剤治療を最適化するためのフレームワークとなる可能性があります。」

【以下のリンクより引用】

Model can predict how drug interactions influence antibiotic resistance

Medical Xpress

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