原子レベルでの活動に注目が及ぶカルシウムチャネル遮断薬

原子レベルの分析により、広く、心臓病患者に処方されるカルシウムチャネル遮断薬の2つのクラスが、カルシウムチャネルの分子上の異なる部位でのそれらの作用を介して、別個の治療効果を生じさせる方法が明らかになりました。

何百人ものアメリカ人、そして世界ではさらに大勢になる患者が、心血管系障害を制御するために、カルシウムチャネル遮断薬を服用しています。

『Nature』上級編のオンライン版に8月24日発表された研究では、研究者らは、これらの薬剤の二つの異なる化学クラスのアクションの基本モードがどのように異なるのかを説明します。
その結合部位の原子構造を分析することによって知識を得ました。

その論文のタイトルは、『Ca2 +拮抗薬薬物による電位依存性のCa2 +チャネルの阻害のための構造基盤』です。

ワシントン大学医学部の研究者ウィリアムA.カテラル博士、ワシントン大学薬理学の教授でハワード・ヒューズ医学研究所の研究者である鄭寧博士がこのプロジェクトを率いています。
『Nature』のレポートの最初の著者はワシントン大学理学部の林唐ポスドク研究員でした。

カルシウムチャネル遮断薬は、最初に同定し、前の半世紀の薬として承認され、心血管疾患の主要な治療法として台頭してきました。
これらの最新の知見は、心拍の不規則性、胸の痛み、および血圧を管理するための、新しくより良い、より安全であるかもしれないカルシウムチャネル遮断薬のバージョンといえます。

研究者は、ベラパミルなど心臓不整脈を治療するカルシウムチャネル遮断薬とアムロジピンのような高血圧や狭心症のために摂取される薬を比較しました。

チームは、カルシウムチャネルブロッカー分子がカルシウムチャネル、細胞膜を横切るカルシウムイオンの流れを支配する分子細孔との交信方法を学びたいと望んでいました。
これらの孔が動脈と静脈の心筋細胞、または、平滑筋細胞に開くと、カルシウムが細胞に突入し、心臓の収縮で血液を送りだしたり動脈の収縮により直径を狭くし血圧を増加させる引金となります。

これらの分子の細孔を妨害することにより、カルシウムチャネル遮断薬は、不規則な心拍や高血圧を引き起こす可能性があまりにも強力な心血管応答を制圧することができます。

薬学者たちは、ベラパミルのような薬剤が物理的に細胞内へのカルシウム流入を防止するために、カルシウムチャネルの孔を遮断し、それによって正常な心臓のリズムを回復する一方、アムロジピン様薬物（ジヒドロピリジンとも呼ばれる）は、間接的カルシウムチャンネルの活性化および細孔開口を防ぎ、それにより高血圧及び狭心症を防ぐと考えられていました。

しかし、これらの異なる作用のメカニズムの背後にある特定の構造が未知のままでした。

大きなタンパク質分子内の原子の配列を決定する方法、 X線結晶学の進歩とイオンチャネルの機能解析では、現在、薬の作用のサブ分子の深さを調べるのに有効です。研究者らは、薬物分子は、カルシウムチャネルに結合しているところを確認しました。

血圧と狭心症薬のアムロジピンの結合部位は、カルシウムチャネル分子の外側の端にあることが発見されました。中央細孔は、電位に対して敏感であるその周りに、電圧センサを持っています。

結合部位は、カルシウムチャンネル分子の4つのサブユニットの両者の中央細孔構造の外側エッジに配置されています。その形状を歪曲し、その中に恒久的にカルシウムイオンを宿すことによりチャンネルの結合が停止し​​ます。

「アムロジピンは微妙にカルシウムイオンが片側に引っ張られ、ちょうどそれが妨害されているかのように、微妙に細孔を改造します。」と鄭寧博士は述べました。

対照的に、ベラパミル分子は、カルシウムチャンネルの中央の空洞に差し込みます。そして、単独で直接カルシウムイオン伝導経路を妨げます。
ベラパミルはまた、心房細動または心房粗動の間も同様に心臓がドキドキすることによるカルシウムチャネルの頻繁な開口を利用しています。
より頻繁に気孔が開くと、より大きい確率でベラパミル分子が中央の空洞内にスリップし、細孔を封鎖することができます。

「ベラパミルは、心臓の急速鼓動の部分に優れたカルシウムチャネルが結合するようにそれらを遅くします。」とカテラル博士は述べました。

彼はワシントン大学の同僚で、生理学生物物理学の教授であるベトリ―ルヒレ博士と彼のグループが以前、歯科手術などの痛みを防ぐリドカインなどの局所麻酔薬について、ナトリウムチャネル遮断上の急速な発火頻度の効果を実証した研究について留意しました。

一方、それらの休止状態では、血管細胞におけるカルシウムチャネルは、通常は閉じています。アムロジピン分子は、カルシウムチャネルの電圧依存性活性化を調節し、細孔を入力するチャンネルを頻繁に口に頼る必要はありません。

だからこそ、血管をリラックスさせるアムロジピンのような薬は、心臓自体に大きな影響を与えることなく高血圧や狭心症のきつい圧迫痛の症状の特定の原因を治療することができるのです。
これは、心臓の電気回路における活性細胞内のカルシウムチャネルに好都合なのでベラパミル様薬物から離れて設定します。

2つの結合部位の詳細を理解することは、代わりに、より正確に収まるカルシウムチャネル遮断薬の開発につながる可能性があります。
より正確な形状もうっかり間違った結合部位と整列させ、望ましくない副作用を引き起こすことから、ブロッカーの次世代バージョンを防ぐ可能性があります。

「カルシウムチャネル遮断薬は比較的安全な薬剤です。」とカテラル博士は、説明しています。「しかし、過剰摂取に起因するその毒性は心室性不整脈を引き起こしたり心臓や平滑筋細胞の収縮により強いうつ病につながることが
あります。」

「構造に基づく、改善された薬物デザインは、最小限の数量でより具体的かつ安全ですが、それでも効果的な薬物投与量とはいえません。」と彼は述べています。
薬物設計の微調整により、カルシウムチャネル遮断薬によってナトリウムチャネルの標的外遮断などの望ましくない副作用を防ぐかもしれない、と彼は付け加えました。

新しい研究は、ワーム、ハエ、魚、ヒトを含む、他の生命体の中のナトリウムおよびカルシウムチャンネルの素である細菌性イオンチャネルにて行いました。

「細菌におけるこれらの古代のチャネルはまだ人々のために設計された薬を認識していません。」とカテラル博士は述べました。
「薬理学の演技助教授で第二著者であるテイマーガマルエルディン博士によって行われた実験では、哺乳類のものにそうであるように、これらの薬剤が、細菌のチャンネルで同じように行動することを示しました。最も基本的な細菌チャンネルが不整脈や特定の他の心血管疾患を治療するための近代的な薬に反応するというのは、注目に値します。」

（記事元）https://www.sciencedaily.com/releases/2016/08/160824135052.htm