女性の染色体はアルツハイマー病の回復力を助ける

アルツハイマー病の女性は同じ病気の男性より長生きしますが、これは彼女たちが病気の被害から遺伝的に保護されているためだからという証拠をカリフォルニア大学サンフランシスコ校（UCSF）の科学者は、人間とマウスの両方の研究から得ています。

2番目のX染色体を持つことにより、女性はこの女性の性染色体にのみ存在する遺伝子から保護タンパク質の2つの「用量」を取得します。

男性と女性の両方の人では、『KDM6A』と呼ばれるこの遺伝子の特に強力なバリアントを持っています。

しかし、性染色体の働き方のために-女性には2つのXがありますが、男性には1つしかありません-女性にはこの遺伝子の2つのコピーがあり、保護タンパク質を作り出します。

新しい研究は、性染色体がアルツハイマー病の脆弱性にどのように影響するかについての最初の考察を提供します。

また、女性が脳に同等レベルの毒性アルツハイマー病タンパク質を持っている場合でも、女性が病気の初期段階で男性よりも長く、症状が軽いまま生存する理由を説明するのに役立ちます。

「この発見は、女性がアルツハイマー病に対してより脆弱であるという長年の教義に挑戦しするものです。」

と、2020年8月26日に公開された、Science Translational Medicine誌の中で、UCSFの神経学の准教授であり、研究の筆頭著者であるデナ・デュバル博士は述べました。

デュバル博士は、老化と神経変性疾患に関してのトップであり、UCSF神経科学研究所のメンバーです。

「リスクが最も高い高齢になるまで生きていることがあり、男性よりも女性の方がアルツハイマー病患者は多いのです。しかし、彼らはまた、病気になっても長く生きます。」

女性の2番目のX染色体の多くは非コードRNAの外層によって「沈黙」していますが、少数の遺伝子がこのプロセスから逃れ、マウスとヒトの両方でそれらの遺伝子によってコードされているタンパク質の2倍の用量を与えます。

研究者は、これらのアクティブな遺伝子の1つである『KDM6A』に焦点を合わせました。

KDM6Aは、学習と認知に関与していることが既に知られています。

この遺伝子が機能不全になると、発育遅延と軽度から重度の知的障害を特徴とする歌舞伎症候群を引き起こします。

科学者たちは、遺伝子発現研究の公開データベースを組み合わせて、世界中の女性の約13％と男性の7％が保有しているKDM6Aの特にアクティブな異形（バリアント）を発見しました。

女性は2つのX染色体を持っているため、このバリアントの少なくとも1つのコピーを運ぶ可能性が高く、一部の女性は2つのコピーを持っています。

科学者が高齢者のいくつかの長期研究を調べたところ、その多くはすでに軽度の認知障害を抱えていましたが、変異体の1コピー、さらには2コピーのバリアントを持つ女性は、よりゆっくりとアルツハイマー病が進行するように見えることがわかりました。

 X染色体にバリアントを保有する男性にも同じことが当てはまるかどうかはまだ不明です。

なぜなら、研究でそれらの数が少なすぎて影響が見られなかった可能性があるためです。

遺伝学で、この病気が男性と女性に及ぼす影響の違いをどのように促進するかについてはほとんど知られていないと、UCSF記憶老化センターの神経学の准教授であり、Weill Instituteのメンバーであるジェニファー・ヨコヤマ博士は述べました。

「X染色体とY染色体は互いに比較するのが難しいので、大きなゲノムワイド関連研究はすべて非性染色体で行われています。」

とヨコヤマ氏は述べました。

 「おそらく私たちの研究は、結局のところ、X染色体にかなり興味深いものがあるかもしれないという事実を浮き彫りにするでしょう。」

遺伝子発現研究では、一般的に女性は男性よりも脳に多くの『KDM6Aタンパク質』を持っていることを示しました。
彼らはまた、アルツハイマー病の人々が病気の初期に損傷を受ける脳領域のタンパク質を多く持っていることも示しました。

研究者らは、これらの領域のニューロンが疾患から保護するタンパク質をより多く生成する可能性があると理論づけましたが、分析したデータは関連を特定するだけで、原因を証明することはできませんでした。

この因果関係の問題に近づくために、科学者たちはマウスで実験を行いました。

まず、彼らはメスのマウスの脳の内部を調べ、KDM6Aの両方のコピーがRNAを積極的に転写してタンパク質を作っていることを確認しました。

メスのマウスの海馬と呼ばれる脳領域では、このタンパク質のレベルが大幅に高くなりました。

これは、学習と記憶にとって重要な部分であり、アルツハイマー病の初期に損傷を受けます。

その後、彼らは脳に有毒なアミロイドベータを生成することによって人間のアルツハイマー病をモデル化したマウスを飼育しました。

2番目のX染色体により、オスのマウスは認知テストでより優れた結果を示し、脳内の有毒なタンパク質にも関わらずより長生きしました。

Y染色体が存在しないのではなく、保護を提供したのが2番目のXであることを確認するために、科学者はメスのアルツハイマー病のマウスから2番目のXを削除しました。

そして、ちょうどオスのマウスのように、これらのメスのマウスにはより認知障害が見られ、より早く死亡しました。

さらなるテストでは、科学者がオスとメスのマウスの脳からのニューロンをアミロイドベータが増加する線量にさらしたとき、オスのニューロンはより早く死にました。

しかし、科学者が遺伝子編集技術を使用してメスの脳からのニューロンのKDM6Aの両方のコピーがRNAを積極的に転写してタンパク質を作っていることを確認しました。

タンパク質レベルを減らし、男性のマウス脳からのニューロンのKDM6Aの両方のコピーがRNAを積極的に転写してタンパク質を作っていることを確認しました。

タンパク質レベルを増加させると、この違いはなくなりました。

研究者らは、オスのアルツハイマー病のマウスの空間学習と記憶に関与する歯状回と呼ばれる海馬の領域でKDM6Aを増加させることにより、これらの発見に基づいて構築しました。

 1か月後、オスのマウスにはメスのマウスと同じくらい脳の領域に遺伝子のタンパク質が含まれていました。

これらのオスは、KDM6A遺伝子を追加していないオスのマウスよりも、空間記憶のテストで有意に優れていました。

「私たちの研究は、性染色体の新しい役割を明らかにしています。」

とデュバル博士は述べました。

 「X染色体上のこの保護メカニズムは、男性と女性の両方でKDM6Aまたは他のX因子を後押しすることにより、アルツハイマー病および他の神経変性障害に対する回復力を高める可能性を開きます。」

【以下のリンクより引用】

Female chromosomes offer resilience to Alzheimer's

Sciencedaily