新しい酵素を標的とした結核治療の推進

ジョンズ・ホプキンス大学の研究者らは、細菌細胞壁の生産と完全性に不可欠な酵素を標的とすることによって、結核などの難治性の抗生物質耐性細菌に対して機能する新規の抗生物質を開発する基盤を確立したと報告しています。

この報告は、最近発見されたLDトランスペプチダーゼ酵素を標的とする抗生物質薬剤が、いくつかの細菌に細菌細胞壁を構築するために必要とされることから、抗生物質耐性感染症を多く治癒する可能性があることを示唆しています。

ジョンズ・ホプキンス大学のチームは、この研究でさらに示されたことは、この酵素を標的とする薬剤は、世界中で他のどの感染症より多くの人々を死に至らしめる病気である結核に対して、より早く、安価に、疾病管理と予防が行なえるとしています。
この研究の概要は11月7日Nature Chemical Biologyに掲載されています。

「結核治療の複雑さと抗生物質耐性の蔓延は、公衆衛生にとって深刻な脅威です。」とジョンズ・ホプキンス大学医学部の教授ガヤヌ・ラミチーン博士は述べています。
彼のチームは、この複雑な問題に取り組むために、ジョンズ・ホプキンス大学のKrieger School of Arts and Sciencesのクレイグ　タウンセンド博士の研究チームに参加しました。
「私たちの研究は、以前は標的にされていない細菌酵素を攻撃する新しい抗生物質の設計に向けたステップとなります。」

ラミチーン博士によれば、今日調査された抗生物質の半分以上が、細菌細胞壁を形成するDDトランスペプチダーゼ酵素の機能を中断することによって機能する『ベータラクタム』と呼ばれるクラスのものであることが彼らの調査の根底にあるとしています。それがなければ、細菌はすぐに死んでしまいます。しかし、2005年に、研究チームは、抗生物質治療を受けても結核を引き起こすような細菌を可能にする第二の壁構築酵素、LDトランスペプチダーゼを発見しました。
「LDトランスペプチダーゼの構造を見て、それがどのように働いているのか考え、それに対して使用できる新しい化合物を作り始めました。」とタウンセンド博士は語ります。

ジョンズ・ホプキンス大学医学部感染症学のポスドク・ポスドク博士は、多くの種の細菌からLDトランスペプチダーゼを抽出することによる新しい研究を開始しました。そして、Advanced Photon Sourceを使用したタンパク質X線結晶学として知られている詳細な分子構造を洗練されたイメージングシステムで調べるました。

ジョンズ・ホプキンス大学の研究者は、酵素の構造を分析することにより、LDトランスペプチダーゼの壁構築酵素に結合し、その機能を停止させるβ-ラクタム系抗生物質のサブクラスであるカルバペネム群に新しい化合物を設計することができました。

生きた細菌培養物において、カルバペネムはラミチーン博士およびタウンセンド博士のグループによって酵素の壁構築活性を停止させることが示されました。
これらの新しい化合物は、病気防除センターが抗生物質耐性を発達させる傾向があることから脅威と認識している6種の細菌種であるESKAPE病原菌に対しても有効でした。

これらの成功に続き、ジョンズ・ホプキンス大学医学部の感染症のポスドク研究員であるアミットカウシク博士は、結核に感染したマウスの2つのカルバペネムをインビトロで試験しました。

研究者らは、マウスに結核菌を感染させ、異なる治療群に分けました。
齧歯類の肺を3週間にわたって定期的にサンプリングし、その結果、古典的なTB抗生物質治療を用いなくても、新しいカルバペネム、特にビアペネムがマウスの結核感染を治癒させたことを示しました。

「カルバペネムは、適切な酵素を攻撃することにより、カルバペネムが結核感染症を成功裏に治療したことを示しています。」とラミチーン博士は述べています。

タウンセンド博士とラミチーン博士は、研究の焦点は、特定の細菌を標的とするように設計された元の化合物のバリエーションを作成することになっていると言います。
一般的に処方されている抗生物質の多くは、今日、広範囲の細菌種に作用します。
つまり、悪いバクテリアを殺すだけでなく、体が正常に機能するよう友好的に働くバクテリアをも破壊することを意味します。つまり、その破壊は危険な副作用を引き起こす可能性があるのです。

ラミチーン博士は、抗生物質治療の将来は、優れた抗菌スチュワードとなり、私たちの体の自然な微生物に影響を与えずに特定の細菌を処理する能力に依存していると考えています。
これは抗生物質の副作用を削減するだけでなく、標的とされていない細菌種の抗生物質耐性の発達を遅らせます。

研究者らは現在、これらの新しい化合物のいくつかの安全性および有効性を試験するための臨床試験を開始しています。

抗生物質耐性は、1928年にペニシリンが発見されて以来、常に存在する脅威でした。
科学者および医師は、新しい抗生物質治療を頻繁に導入することにより、耐性菌に歴史的に追いついてきました。しかし、1980年代に抗生物質の研究開発が急落し、他の薬剤がより有益なものとなりました。
新しい抗生物質への投資誘因の減少と、すでに持っている抗生物質の自由使用のために、多くの細菌種はがそれらの治療能力をすぐに上回ってしまっています。
米国疾病対策予防センターは、米国だけで年間200万人の病気と23,000人の死亡が抗生物質耐性菌によるものであり、病院感染症の70％が抗生物質耐性であると推定しています。

（記事元）http://medicalxpress.com/news/2016-11-advance-treatment-tuberculosis-enzyme.html