癌：糖尿病薬の抗腫瘍効果に関する分子洞察

研究者は、体内のさまざまな体腔および器官を覆う上皮組織を保護するために、以前は知られていなかった細胞レベルで働く分子メカニズムを明らかにしました。
この発見は、広く処方されている糖尿病薬メトホルミンが、上皮障壁の感染を和らげ、炎症に抵抗し、腫瘍を抑制する能力を保持するように見える理由を説明する可能性があります。

カリフォルニア大学サンディエゴ校医科部のチームは、eLifeジャーナルへその調査結果を報告しています。

この研究は、人体の4つの主要な組織タイプのうちの1つである上皮の細胞に関するものであり、他は結合組織、筋肉組織、神経組織です。
上皮は様々な空洞および器官を覆い、また、平らな表面を覆います。

極性と呼ばれるほぼすべての細胞に共通する機能（内部コンポーネントと形状の非対称な編成）があります。

この「どのようになっているかを知る」という特長がなければ、上皮細胞は毒素、病原菌および炎症の誘発物質に対する防御障壁の維持などの特別な機能を果たすことができません。
上皮細胞の極性の消失は、器官の機能不全および腫瘍の発達をもたらす障壁に異変を引き起こす可能性があります。

新しい研究では、上皮細胞間の構造とタイトジャンクションを強化し、バリアを維持できるようにする、これまで知られていなかったメカニズムを明らかにしています。

【メトホルミンはLKB1-AMPKストレス極性経路を活性化する】

これまでの研究では、広く処方されている糖尿病薬メトホルミンが、炎症、敗血症、低酸素（低酸素）、有害な微生物などのストレスに抵抗する上皮障壁の機能を維持するのに役立つことが示されています。
それは、バリアが腫瘍を抑制するのを助けるようにも見えます。

約10年前に発表された他の研究でも、上皮細胞がストレスを受けたときにのみ活性化される「ストレス極性」の経路が明らかにされました。

この経路は、ストレス条件下で細胞の極性を保護するAMPKと呼ばれる酵素が、LKB1と呼ばれる腫瘍抑制分子によって引き起こされるときにスイッチがはいります。

上級著者で、医学細胞および分子医学部門の教授であるプラディカ・ゴーシュ博士は、LKB1を、癌に関連した変異や細胞極性の消失などの「真正な腫瘍抑制因子」と表現しています。

過去10年間で、エネルギー感知LKB1-AMPK経路がストレス中にどのように細胞極性を維持するかについての疑問は未だに解決されていません。

しかし、一方で、2型糖尿病の最前線治療であるメトホルミンが、LKB1-AMPK経路の活性化因子であることが明らかになりました。

【メトホルミンはGIVリン酸化を介して作用する】
新しい研究で、ゴーシュ博士らは、LKB1-AMPK経路に対するメトホルミンの腫瘍抑制効果に関与する機構を研究しました。
彼らは、その経路がGIF / Girdinと呼ばれるAMPKの重要なエフェクター、すなわちトリガー分子に依存していることを発見したのです。

GIV / Girdinはそれ自体、「リン酸化」と呼ばれるプロセスによって活性化されます。
培養した分極上皮細胞を用い、AMPKに対するメトホルミンの有益な効果の多くは、GIVをリン酸化し、それを上皮層のタイトジャンクションに向けることによって発生しました。

別の一連の実験において、研究者らは、GIVリン酸化の非存在下で実質的に消失したメトホルミン活性化AMPKの有益な効果を見出しました。
これはまた、最終的に崩壊した「漏出性」の上皮障壁をもたらした。

最終的に、研究者らは、AMPKによるそのリン酸化を阻止する、大腸癌で見出される突然変異型のGIVが腫瘍細胞の増殖を引き起こすことを示しました。

（記事元）http://www.medicalnewstoday.com/articles/314520.php