研究報告：抗生物質ゲンタマイシンは、Herlitz JEB（接合型表皮水疱症）患者の約80％に効果的である可能性
研究者らは、一般的に使用されている抗生物質ゲンタマイシン（ブランド名：ガラマイシン）は、Herlitz接合型表皮水疱症（H-JEB）を引き起こすLAMB3遺伝子に影響を与える遺伝子変異の約80％の効果を逆転させることができます。
この発見は、PNAS誌に掲載された『ゲンタマイシンは、LAMB3ナンセンス突然変異のリードスルーを誘導し、接合型表皮水疱症における機能的ラミニン332を回復させる』という研究で報告されました。
H-JEBは重度の表皮剥離性水腫であり、非常に皮膚が脆弱となることを特徴とし、皮膚内部および表面の深刻な水疱を伴い、生後早期に死に至ることが多い重病です。
これは、LAMA3、LAMB3、またはLAMC2遺伝子の遺伝子変異、および結果として互いに接着した皮膚層を維持する主なアンカー成分であるラミニン332タンパク質の喪失によって引き起こされます。
H-JEB症例の約80％はLAMB3遺伝子の突然変異によるものであり、そのうち約95％が未成熟終止コドン（PTC）につながるナンセンス突然変異です。
これらの突然変異が、ラミニン332タンパク質をより小さく機能しないように生成をもたらすことを意味します。
以前の臨床パイロット研究（NCT02698735）では、南カリフォルニア大学の研究者らが率いるチームは、ゲンタマイシンの局所投与および皮内投与が、劣性ジストロフィー表皮水疱症（RDEB）の小グループの患者においてナンセンス変異の影響を逆転させることを示していました。
この研究を肯定的な結果として支持した今回の研究チームは、この治療戦略がH-JEBに関連する他の同様の突然変異の治療に使用できるかどうかの試験を行うに至りました。
チームは、H-JEB患者で同定された8つの特異的LAMB3ナンセンス突然変異を持つ実験用皮膚細胞を遺伝子操作しました。
選択された突然変異のうち、LAMB3突然変異を有する全てのH-JEB患者の約84％にR635X変種が存在しました。
ゲンタマイシンで処置をした後、細胞は、特定のナンセンス変異の存在に依存したラミニン値で2〜27％の増加を示しました。
この治療は、ラミニンタンパク質の全長の産生を支えるLAMB3の突然変異による影響を克服することが示されました。
遺伝子操作がされた細胞は、突然変異をする天然の細胞とは異なる挙動を示す可能性があるため、研究チームは繰り返し実験を行い、今度はR635X変異を有する患者から採取した皮膚細胞および別のLAMB3変異体であるC290Xナンセンス変異を用いました。
これらの細胞におけるゲンタマイシンでの処置は、全身ラミニン値の量を正常な、健康な皮膚細胞に見られるレベルの約50.5％に改善しましたが、毒性効果は報告されていません。
さらに、治療の有益な効果は、最初の投与後6週間まで持続することが判明しました。
「これらのデータは、ゲンタマイシンに誘発されたPTCの読み飛ばし（リードスルー）およびラミニンの産生が、最初の治療後も十分に維持されていることを示しています。」と研究者らは記しています。
観察された有益な効果がゲンタマイシンに特異的であることを確認するために、研究チームは、薬剤にて操作された細胞においてパロモマイシン、アミカシン、アタレンレンおよびアンレキサノクスを含む同様の療法薬を試験しましたがこれらの試験薬物ではいずれも効果はなく、ラミニン産生を増加させませんでした。
これらの細胞を詳しく見ると、ゲンタマイシンによる治療は、H-JEB細胞に一般的に見られるいくつかの構造異常を復帰させ、未処理のH-JEB細胞と比較してそれらの接着能力も改善しました。
具体的には、この治療は、正常な皮膚構造および強度を維持するために重要な、真皮/表皮接合部に存在するラミニンの量を強化します。
「我々は、ゲンタマイシン処置されたナンセンス変異を有するH-JEB細胞が全長構造タンパク質を産生し、それを皮膚層の間に正確に寄託し、他のH-JEB関連細胞異常の逆転を示すことを見出した。」と研究者は記しています。
彼らは、ゲンタマイシンでの治療法は、ナンセンス変異を有するH-JEB患者の80％にとって大きな可能性を秘めていると考えており、皮膚疾患および臨床転帰を改善する可能性があるとしています。
この治療戦略はまた、ナンセンス変異に起因する他の遺伝的な皮膚疾患におけるPTCsを抑制する可能性があると研究者らは付け加えています。
【以下のウェブサイトより引用】