研究者はアルツハイマー病の後成的に操る遺伝子を明らかに

新しい調査結果は、遅発性アルツハイマー病が、脳内のエピジェネティックな変化（特定の遺伝子がいつどのようにオン/オフされるか）によって引き起こされることを示唆しています。

この調査結果は本日Nature Genetics誌に掲載されました。

エピジェネティクスの元研究員であるラファエラ・ナティビオ博士、エピジェネティクス研究所の所長であるシェリー・バーガー博士、およびナンシーボニーニ博士を含めたペンシルベニア大学ペレルマン医学部のメンバーが、死後の脳組織を使用して、健康な若年者および高齢者の脳細胞をアルツハイマー病の脳細胞と比較しました。

研究チームは、エピジェネティックな調節因子が保護経路を無効にし、疾患のある人の疾患促進経路を可能にするという証拠を発見しました。

「過去5年間、アルツハイマー病の治療法を開発するための多大な努力が見られましたが、悲しいことに、病院ではこのこの恐ろしい病気に苦しむ人々を治療することができませんでした。」

とバーガー博士は述べました。

 「私たちは脳細胞の重大な変化を明らかにするために完全に異なるアプローチを試みています。そして私たちの発見はエピジェネティックな変化が病気を引き起こしていることを示しています。」

エピジェネティックな変化は、DNA変異なしで遺伝子発現を変化させますが、ヒストンと呼ばれるDNAをパッケージ化して保護するタンパク質をマークすることによって変化します。

バーガー博士は、次のように付け加えました。

「エピジェ​​ネティックな調節因子の活性は薬物によって阻害される可能性があるため、これが新しい治療法によって攻撃される可能性のあるアルツハイマー病のアキレス腱である可能性があることにとても興奮しています。」

この研究では、研究者らは、アルツハイマー病に関与する分子経路を調査するために、RNA、タンパク質、および死後の人間の脳のエピゲノム分析の多くの大規模な最先端のアプローチを統合しました。

調査結果は、ハエのショウジョウバエモデルで機能的にテストされ、これらのマークの増加がアルツハイマー病に関連する影響を悪化させることを示しました。

「私たちの発見に基づいて、エピゲノムの風景、つまりDNAゲノムと関連タンパク質がの再構成があります。通常は脳の年齢とともに再構成されます。」

とボニーニ氏は述べました。

 「これらの変化はアルツハイマー病では発生せず、代わりに他の変化が発生します。注目すべきは、アルツハイマー病に関連するタンパク質を発現し、アルツハイマー病の効果を与えることができる単純なショウジョウバエで、予測するエピゲノムに特定の種類の変化を確認することです。アルツハイマー病に関連しているので、アルツハイマー病のタンパク質の毒性が誇張されています。」

これらの発見は、アルツハイマー病が、転写およびクロマチン遺伝子のフィードバックループを破壊することによって疾患経路に影響を与えるマークH3K27acおよびH3K9acを伴う、エピゲノムの再構成を伴うことを示唆しています。

この研究は、2018年に研究チームによって発表された以前の研究に基づいています。

この研究と同様に、彼らは病気のエピゲノムの状況を、認知的に正常な対照被験者の若年者と高齢者の両方と比較しました。

研究チームは、ヒストンH4（H4K16ac）上のリジン16のアセチル化の別のアセチル化マークのゲノムワイドな濃縮について説明しました。

H4K16acは、ストレスやDNA損傷に対する細胞の反応を調節するため、人間の健康においては重要な変化です。

研究チームは、通常に老化が起きている場合はゲノムに沿った新しい位置でのH4K16acの増加と、それがすでに存在する場所の増加につながる一方で、アルツハイマー病は老化と病気に関連する遺伝子の近くでH4K16acの喪失を伴うことを発見しました。

「全体として、以前の研究では、特定のアセチル化マークが通常の老化中に脳を保護することがわかりましたが、驚くべきことに、新しい研究では、他のアセチル化マークが病気を引き起こすことがわかりました。

次のステップでは、保護経路と分解経路の根底にあるメカニズムを特定することです。

これはアルツハイマー病治療のためのより的を絞ったアプローチに繋がるでしょう。」

とナティビオ博士は述べました。

【以下のリンクより引用】

Researchers uncover epigenetic drivers for Alzheimer's disease

Medical Xpress