糖尿病薬メトホルミンは心不全の治療に有望

アリゾナ大学の科学者らは、2型糖尿病の治療において一般的に使用されているメトホルミンが、駆出率（HFpEF）を維持した心不全の治療にも使用できる可能性があることを発見しました。

医療誌『Journal of General Physiology』に発表された研究、「メトホルミンによるタイチンの迎合性を増加させることでの拡張機能の改善」では、HFpEF様マウスモデルにおいてメトホルミンがタイチンと呼ばれる骨格筋の収縮に関わるタンパク質を弛緩させ、血液が体内へ送る出される前に血液を適切に満たすことが示されています。

「『駆出率が保存されている心不全（HFpEF）』とは、駆出率が保存されているものの拡張期の硬直性および充満の異常を特徴とする複雑な症候群です。  

HFpEFの有病率は高く、また、疾患率は上昇し続けているものの、効果的な治療法はありません。しかしながら、糖尿病薬メトホルミンは、糖尿病患者における拡張機能の改善と関連しています。

ここではHFpEFのような症状を持つマウスモデルにおける拡張機能を改善するためのメトホルミンの治療の可能性を試しました。

我々は、拡張期の硬直と運動不耐性が増加したマウスモデルを得るために、横方向大動脈狭窄（TAC）手術と酢酸デオキシコルチコステロン（DOCA）補給を組み合わせました。

心エコー検査および圧容積分析により、TAC / DOCAマウスにメトホルミンを投与すると、左室（LV）腔の拡張機能が改善されることが明らかにされています。」と同研究者らは述べています。

「筋肉力学は、メトホルミンが左室壁筋の受動剛性を低下させることを示しています。拡張期機能のこの改善と同時に、メトホルミンで処置されたＴＡＣ ／ ＤＯＣＡマウスもまた保存運動能力を実証しています。 偽手術がされたマウスではメトホルミン効果は見られません。 皮を剥いた心室筋ストリップに関する抽出実験は、ＴＡＣ ／ ＤＯＣＡマウスにおける受動的剛性のメトホルミン誘発性減少が、タイチンの迎合性の増加によるものであることを示しています。

ホスホ部位特異的抗体を使用して、タイチンのPEVKおよびN2Bスプリングエレメントのリン酸化を測定しています。

メトホルミン処置のマウスは、PEVKのリン酸化は変化していませんが、N2BエレメントのPKA部位のリン酸化が増加しています。これが、以前はタイチンの剛性を低下させることが示されていました。

この結果と一致することとして、Ｎ２Ｂ要素を欠くマウスモデルを用いた実験において、メトホルミンのＬＶ腔および筋肉の硬直性に対するメトホルミンの有益な効果が、Ｎ２Ｂ要素の存在を必要とすることを明らかにしています。

我々は、メトホルミンは、HFpEF保有時でのタイチンベースの受動剛性を低下させることによって、治療に有益であると結論づけています。

全ての心不全患者のほぼ半数がHFpEFを有すると考えられていますが、それでも臓は正常に収縮することができます。しかし、左心室の壁は通常よりも硬いため、拍動の間に完全に弛緩することができず、血液を満たす能力が低下します。

これは体の他の部分への血液供給を減少させ、労力と運動困難を伴う息切れを招くのです。 HFpEFは女性において、より一般的であり、他の危険因子には高血圧、老齢、および肥満が含まれます。しかしながら、他の形態の心不全とは異なり、HFpEFを治療するのに利用可能な薬物は現在まで存在していません。」

アリゾナ大学の心臓救護センター（Sarver Heart Center）のチームは、メトホルミンが糖尿病患者の左室拡張を増加させ、心不全の発生率を低下させることが示されているので、メトホルミンがHFpEFの有効な治療法になり得るかどうかを調査することを決めました。

研究者らは、HFpEF様症状を示すマウスにメトホルミンを投与したところ、この薬が左心室の硬直性を低下させ、それによって動物の運動能力を改善することを見出しました。

研究者たちは、メトホルミンがタイチンと呼ばれる心筋タンパク質をより順応性にすることによって左心室を弛緩させていると結論付けました。

タイチンは、筋肉が伸ばされた後に反発するのを助ける分子スプリングのように作用し、タイチンの剛性はタンパク質のスプリングのような要素にリン酸基を追加する酵素によって調整することができます。  N2B要素として知られているこれらの要素の1つは、HFpEFを持つ患者においてリン酸基の含有が異常に少ないためタイチンをさらに硬くします。

しかし、研究者たちは、メトホルミンによる処置はマウスタイチンのN2B要素のリン酸基の数を増加させ、タンパク質と心筋全体をより順応性にすることを発見しました。

アリゾナ大学の生理学科の教授であるヘンクL.グランツァー博士は、

「ゆえにメトホルミンはHFpEFのある患者の潜在的な治療薬であると結論付けています。」と述べました。

「この薬物はすでにヒトでの使用は承認されており、忍容性が高いため、タイチンの硬さを標的とするために使用することは、医療機関で即時に適用することが可能だということです。」  

【以下のウェブサイトより引用】

https://www.genengnews.com/news/diabetes-drug-metformin-shows-promise-in-t treatment-of-heart-failure/