肝臓がんの治療に向けての新たなアプローチを示す発見

天然に存在する酵素と肝臓がん治療薬ソラフェニブの関係が解明されれば、現在、患者の延命効果はわずか2～3カ月に過ぎない肝臓癌のこの薬の有効性が改善される可能性があります。

酵素DDX5と肝がんソラフェニブとの関係に関する研究が『Cell Death & Disaster』誌に発表され、既存の抗がん剤とこの酵素の生成を促進する治療法を組み合わせる、より効果的な治療法の可能性が指摘されました。

「治療中に肝臓でDDX5を継続的に発現させる方法を見つけることができれば、ソラフェニブや他のマルチチロシンキナーゼ阻害剤の抗腫瘍効果ははるかに優れるでしょう。」

と、パデュー大学獣医学部の基礎医学の主任研究員および特別教授である、オウラニア・アンドリサーニ氏は述べました。

「これは基礎的な発見であり、これから肝臓がんの効果的な治療法を開発する新しい方法を考えることができるでしょう。」

Journal of Hepatology誌に掲載された2022年の論文によると、世界中で年間55万人以上が肝臓がんで死亡しており、先進国でも生存率は依然として低く、ヨーロッパのいくつかの国では10％未満、日本では30％にまで及びます。

世界中の肝臓がん症例の半数以上は、B 型肝炎ウイルス (HBV) の慢性感染によって引き起こされており、これはアンドリサーニ氏の研究テーマのひとつです。

HBV に関する研究の一環として、アンドリサニ氏はウイルスの生合成における DDX5 の役割を追跡しています。

DDX5とは、(RNA の構造を変更する RNA ヘリカーゼと呼ばれるタンパク質の一種でありRNAの構造は、RNA 生物学のあらゆる側面に関与しています。

新しい研究で、アンドリサーニ氏のチームは、DDX5と効果の持続期間が短い肝がんに対する確立された治療薬であるソラフェニブとの関係に取り組んでいます。

肝臓がん細胞と医療記録の分析において、ソラフェニブで治療された患者ではDDX5 レベルが高い患者はレベルが低い患者よりも長生きしました。

興味深いことに、ソラフェニブ自体は、肝臓がん細胞および肝臓がんの動物モデルにおける DDX5 レベルを低下させ、RNA 配列決定により、この薬剤が Wnt/β-カテニン経路に不可欠な遺伝子を活性化することが示されました。

一連の分子ステップは通常、肝臓の胚発生中に活性化され、不適切に活性化されると肝臓がんに繋がります。

次に、研究チームは、遺伝子操作された肝がん細胞を使用して、DDX5 タンパク質レベルを高めると、肝腫瘍の増殖を抑制するソラフェニブの有効性が向上することを示しました。

肝臓がん細胞は、抗生物質のドキシサイクリンで処置された場合、 DDX5 タンパク質の産生が行われるように設計されました。

マウスに移植された、改変細胞から生成された腫瘍は、対照としてドキシサイクリンを併用するか、またはドキシサイクリンを使用せずにソラフェニブを用いて治療されました。

ドキシサイクリンで治療された腫瘍は、高レベルの DDX5 の産生が促進されなかった腫瘍よりも重量が大幅に小さいことがわかりました。

DDX5を作るためにマウスをソラフェニブとドキシサイクリンで2週間治療したところ、腫瘍重量は平均値 50% 減少しましたが、ドキシサイクリン単独またはソラフェニブ単独では腫瘍重量に有意な影響はありませんでした。

以前の研究で、アンドリサーニ氏の研究チームは、DDX5 が HBV の複製を阻害し、慢性 HBV 感染により DDX5 のレベルが低下することを発見しています。

彼女の研究は、DDX5 が Wnt/β-カテニン経路の抑制に役立つことも示しています。

アンドリサーニ氏は、この新たな発見に基づく潜在的な治療法には、新型コロナウイルス感染症ワクチンで細胞にウイルスタンパク質の生成を指示するために「mRNA」が使用されているのと同様に、肝細胞にmRNAを送達して肝細胞にDDX5タンパク質を生成させるということも含まれるだろうと述べました。

「この発見が、このメカニズムを利用した治療法への刺激を与えるものとなることを期待しています。」

とアンドリサーニ氏は述べました。

「これは、肝臓内のがん細胞を標的にし、患者がソラフェニブを服用している間だけ治療を継続でき、治療が終了すると、DDX5 mRNAの送達も停止するということがはっきりしているので、きちんとしたアプローチとなるでしょう。」

【以下のリンクより引用】

Medical Xpress

当社関連商品カテゴリー：癌