脂肪溶解性胆汁酸は腸の免疫と炎症の調節に役立つかもしれない

胆汁酸は、肝臓と胆嚢によってかき混ぜられた脂肪溶解液ですが、免疫と炎症にもまた関与しているのでしょうか。

Nature誌に掲載された2つの独立したハーバード大学医学部（HMS）の研究によると、答えはイエスであるようです。

両方ともマウスで実施された2つの研究ですが、それらの結果は、胆汁酸が炎症の調節に関与し、腸の炎症状態に関連するいくつかのタイプの『T細胞』の分化と活性を促進することを示しています。

研究者らはまた、胆汁酸を免疫シグナル分子に変換するために腸内微生物が重要であることも明らかにしています。

この研究では、一般にIBDと呼ばれる炎症性腸疾患などの自己免疫疾患の発生の根底にあるプロセスである腸の炎症を調節するための治療経路の可能性が示されています。

最初の研究は、免疫学者のジュン・フー氏が率いNature誌に11月27日に発表されたものですが、そこでは胆汁酸が腸内の免疫細胞と相互作用することにより免疫調節効果を発揮することを明らかにしました。

胆汁酸が胆嚢を出て脂肪溶解の義務を完了すると、消化管を下って腸内細菌によって免疫調節分子に変化します。

改変された胆汁酸により、2つのクラスの免疫細胞が活性化されます。

調節性T細胞（Treg）とエフェクターヘルパーT細胞（Th17）のふたつで、それぞれ炎症を抑制または促進することにより免疫応答を調節します。

通常の条件下では、炎症性Th17細胞と抗炎症性Treg細胞のレベルは相互にバランスをとり、組織を損傷する炎症をあまり引き起こさずに病原体に対するある程度の保護を維持します。

これらの細胞は、腸内感染がある状況で重要な役割を果たします。

Th17細胞は炎症を引き起こし感染を鎮めますが、Treg細胞は脅威が沈静化してから炎症を抑えます。

Th17の活性が制御されていないと、自己免疫疾患を促進し、腸を損傷する異常な炎症にもつながります。

彼らの実験において、研究者は未分化またはナイーブなマウスT細胞を使用し、それらを一度にひとつずつさまざまな胆汁酸代謝物に曝しました。

実験では、2つの別個の胆汁酸分子がT細胞に対して異なる効果を発揮することが示されました。

ひとつの分子はTreg細胞の分化を促進し、別の分子はTh17細胞の分化を抑制しました。

研究者が各分子をマウスに投与すると、動物のTh17およびTreg細胞がそれに応じて低下および上昇するのが観察されました。

さらに、研究者らは、2つの胆汁酸副産物が人間の糞便にも存在することを発見し、それはIBD患者の糞便を検証し同じメカニズムがヒトにも作用しているということを示しました。

「私たちの発見は腸の免疫における重要な調節機構を特定し、腸内の微生物が胆汁酸を変化させ、それらを炎症の調節因子に変えることができることを示しています。」

と、HMSブラバトニク研究所の免疫学助教授であるフー氏は述べました。

さらなる研究で確認された場合、この結果は、炎症を制御し、腸に影響を及ぼす自己免疫疾患を治療する方法としてTreg細胞およびTh17細胞を標的とする低分子療法の開発に役立つ可能性があります。

次の研究は、Natureで12月25日に公開されたデニス・カスパー氏が率いる研究ですが、そこでは、腸内微生物への曝露の結果として結腸で生じる炎症を制御するT細胞またはTreg細胞のサブセットに焦点を当てました。一方で他のほとんどの免疫細胞は胸腺に由来します。

結腸調節性T細胞（結腸Treg細胞）が低レベルであることは、IBDやクローン病などの自己免疫疾患の発症に繋がります。

カスパー氏の実験は、腸内微生物と食餌が協力して胆汁酸を変化させ、それがマウスの結腸Treg細胞のレベルに影響することを実証しています。

彼らはまた、胆汁酸、または胆汁酸センサーの欠乏によって誘導された低レベルのTreg細胞が、動物が炎症性大腸炎（ヒトIBDを模倣する状態）になりやすいことを示しています。

腸内細菌が食物に反応して産生された食物由来の胆汁酸を免疫シグナル伝達分子に変換するという仮説を検証するために、研究者らはさまざまな腸内微生物の胆汁酸変換遺伝子を抑制し、その後、特別に腸を無菌状態にしたマウスに改変された微生物とそうでない微生物の両方を注入しました。

その後、研究者はマウスに栄養豊富な餌かまたは最小限の餌を与えました。

最小限の餌を与えられた腸内の微生物群が正常であるマウスは、豊富な餌を与えられたマウスよりも結腸Treg細胞のレベルが低く、胆汁酸のレベルも低いことがわかりました。

しかし、栄養豊富な餌を食べていた腸が無菌の状態であったマウスは、Treg細胞のレベルも低く、免疫細胞レベルを調節するためには、腸内微生物と食物由来の胆汁酸の両方が必要であることがわかりました。

胆汁酸が免疫細胞の調節に直接関与しているかどうかをテストするために、研究者はさまざまな胆汁酸分子を、Treg細胞レベルが低く最小限の餌を食べていたマウスの飲料水へ混合しました。

数週間後、これらのマウスでは炎症抑制Treg細胞のレベルが上昇しました。

最後のステップで、研究者はマウスの3つのグループに大腸炎を誘発する化合物を与えました。

1つ目のグループには最小限の餌を与え、2つ目のグループには栄養豊富な餌を与え、3つ目のグループには最小限の食事を与え、胆汁酸分子を補充した水を飲ませました。

予想どおり、胆汁酸分子を補充していない最小限の餌が与えられたマウスのみが大腸炎を発症しました。

この実験では、胆汁酸がTreg細胞の調節、腸炎、大腸炎のリスクに重要な役割を果たすことが確認されました。

「私たちの結果は、腸内微生物、胆汁酸、免疫系の間の素晴らしい3者の相互作用を示しています。」

とキャスパー氏は述べました。

彼は、HMSのブラバトニク研究所の免疫学、およびウィリアム・エラリー・チャニング医学部

の教授です。

「重要なことは、我々の研究は、病気のリスクを調節する方法として特定の腸内細菌を利用するということも正当に考えられることを示しています。」

【以下のリンクより引用】

Medical Xpress