遺伝子組み換えプロバイオティクスにより粘膜の治癒を強化

現在、米国だけで約160万人が、クローン病や潰瘍性大腸炎を含む生涯にわたる難治性の炎症性腸疾患（IBD）を患っており、米国では毎年7万人の新しい症例が診断されています。

IBD患者は、痛みや極度の不快感、および腸管腔（粘膜）の内側を覆う細胞層での継続的な炎症性の病変の再発と寛解によって引き起こされる他の多くの症状に苦しんでいます。

IBDの正確な原因はまだよくわかっていませんが、誤った方向へ免疫システムが働いていること、腸内微生物叢として知られる腸内の微生物群の特定の要素、および環境要因がにより引き起こされていることは明らかです。

抗炎症薬は急性炎症を抑えることができ、抗生物質はIBDが再発したときに局所的に感染症へ対処することができますが、それらの使用にもコストがかかります。

抗炎症薬は重度の副作用を引き起こす可能性があり、抗生物質は私たちの体の機能の多くに依存している微生物叢の有益な部分を破壊する可能性があります。

重要なこととして治癒プロセスを加速し、これらの薬物の使用を最小限に抑えるために、腸管腔の内側から炎症性病変に直接適用できる治療方法がありません。

現在、ニール・ジョシ博士が率いるハーバード大学ワイス生物学研究所の研究チームは、遺伝子組み換えがされた大腸菌『ニッスル腸内細菌株』を局所的に作用するプロバイオティクスとして使用する生体材料アプローチを開発しました。

改変された細菌は粘液に直接結合してパッチのように炎症領域を埋め、腸内微生物や環境要因からそれらを保護するナノファイバーネットワークを生成します。

このプロバイオティクスを基盤とした治療戦略は、化学物質によって誘発された大腸炎の影響からマウスを保護し、粘膜の治癒を促進しました。

彼らの発見はNature Communications誌で報告されています。

「この「生きた治療法」というアプローチにより、腸内に常駐する改変細菌によって分泌され、一度に多くの粘液タンパク質に付着する多価生体材料を作成しました。」

とジョシ博士は述べました。

「私たちが「プロバイオティクス関連治療カーリーハイブリッド（PATCH）」と名付けたアプローチは、安定した自己再生バンドエイドとして機能し、粘膜治癒の生物学的なきっかけとなる生体適合型の粘膜付着性コーティングを作成します。」

ジョシ博士は現在、ハーバード大学のポールソン工学部および応用科学（Paulson Engineering and Applied Sciences, SEAS）の准教授であり、まもなくボストンにあるノースイースタン大学の教授に任命されます。

以前の研究で、ジョシ博士のグループは、生体外で粘膜表面にしっかりと付着した自己再生バクテリアヒドロゲルを実証しており、それをマウスに経口投与すると、健康に影響を与えることなく、胃と小腸での厳しいpH値と消化状態に耐えることを実証しました。

それらを製造するために、彼のチームは、改変されたCsgAタンパク質を合成および分泌する実験用の大腸菌株を、大腸菌の「curli」システムの一部として細菌の外表面で長いナノファイバーに集合するものとしてプログラムしました。

「粘液の付着を可能にするために、CsgAを、腸粘膜で自然に発生させ、そこに存在する主要な粘液タンパク質であるムチンに結合するタンパク質、TFFs(さまざまなヒト三葉型因子)の粘液結合ドメインに融合しました。

分泌された融合タンパク質は、調整可能なヒドロゲル特性を持つ水貯蔵メッシュを形成します。」

と共著者であるジョシ博士のグループのポスドク研究員であるアンナ・デュラジ・タッテ博士は述べています。

「これは、マウス腸管での滞留時間が長い自己再生性の粘膜付着性材料を製造するための、シンプルで堅牢な戦略であることがわかりました。」

彼らの新しい研究において、チームはこれらの発見に基づいて、IBDの影響を受ける腸管の結腸および盲腸部分で繁殖できる正常な腸内細菌、そして現在、多くの市販のプロバイオティクス製剤として販売されている大腸菌ニッスル株であるTFF3に基づいた粘膜付着性ヒドロゲルの1つを生産するための機械を導入しました。

「私たちは、経口で投与された場合、新しく設計されたニッスル株も腸管に住み着き、それらの「curli」の繊維が腸の粘液層と統合していることがわかりました。」

と、ジョシ博士が指導する大学院生であり第一著者のピチェット・プラヴェスコティヌント氏は言います。

「化学物質デキストラン硫酸ナトリウムを経口投与してマウスの結腸に大腸炎を誘発した場合、化学療法の3日前から毎日、直腸投与してPATCHを生成する大腸菌ニッスル株が投与された動物は、治癒が著しく速く、炎症反応により、対照動物に比べて体重が大幅に減り、回復が早くなりました。」

とプラヴェスコティヌント氏は述べています。

「彼らの結腸上皮粘膜は、より正常な形態を示し、また、浸潤された免疫細胞数もより少ないことが示されました。」

ジョシ博士と彼のチームは、既存の抗炎症薬、免疫抑制薬、抗生物質療法に対するコンパニオン療法として彼らのアプローチが開発され、それが患者が薬物にさらされるのを最小限に抑え、IBD再発に対して保護することができると考えています。

「この強力でシンプルなアプローチは、疾患に特化した治療法がないIBD患者の数千人の生活に影響を与える可能性があります。

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Medical Xpress