重要な住血吸虫症薬の秘密を解き明かす

テキサス生物医学研究所（Texas Biomedical Research Institute）とウィスコンシン医科大学（Medical College of Wisconsin）の独立したチームは、広範な寄生虫感染症である住血吸虫症を治療するために承認された唯一の薬剤が、分子レベルでどのように機能するかを特定する2つの論文をScience Translational Medicine誌に発表しました。

これらの洞察は、薬剤耐性寄生虫での、ある特定の患者と地域を特定するのに役立つ診断テストの基礎を築き、また、この課題の克服を可能にする治療薬の開発のための基礎を築きます。

「まったく異なる方法を使用して同じ結論に達した2つの独立した論文があります。」

と、論文のひとつの上級著者であるテキサス生物医学研究所の教授であるティム・アンダーソン博士は述べています。

「論文は連続して発行されているため、非常に真剣に受け止められると思います。」

住血吸虫症は、住血吸虫と呼ばれる小さな扁形動物によって引き起こされる寄生虫症です。

世界中で2億人以上が感染しており、毎年数千人が亡くなっています。

プラジカンテルは住血吸虫症を治療するために承認された唯一の薬であり、住血吸虫症を撲滅しようとする国際キャンペーンの一環として、毎年2億5000万回以上の投与分が配布されています。しかし、治療がされた後も約30％の人は治癒しません。

「この膨大な数の寄生虫を治療するための薬剤があり、それは機能しますが、完璧ではありません。」

と、テキサス生物医学研究所のスタッフ科学者で筆頭著者のウインカ・レ・クラック博士は述べています。

「私たちはそれがどのように機能しているか、正確な作用機序は何かを知りませんでした。今、初めてプラジカンテルの標的についてより良好な考えを得ることができました。」

薬剤は、一過性受容体電位（TRP）チャネルと呼ばれる細胞膜の特定のタイプのチャネルに結合します。

チャネルが開いているとき、細胞へのカルシウムイオンの大量の流入があり、それによりワームが麻痺、そして死滅します。

アンダーソン博士のチームは過去5年間、このチャネルが薬物がワームと相互作用する主な方法であると判断してきました。

彼らは、彼らの研究室で住血吸虫の完全で複雑なライフサイクルを維持することによる、古典的な寄生虫学と最先端の分子ツール、遺伝子分析、およびバイオインフォマティクスの組み合わせを使用しています。

具体的には、彼らの研究では、感受性が高く死んだものとは対照的に、薬剤に対する耐性を示した何百もの個々のワームを特定しました。

レ・クラック博士は、プラジカンテルへの曝露後に生きていたものと、実際に死んでいたものを測定するための偏りのない方法を採用しました。

彼女は活発な呼吸を示す乳酸産生を測定し、ワームを2つの異なるグループに分けました。

このアプローチを採用することで、生き残ったワームの耐性をより正確に定量化することができました。

「死んだワームと比べて377倍以上耐性がありました。」

と、筆頭著者でテキサス生物医学研究所のスタッフサイエンティストであるフレデリック・シュヴァリエ博士は述べています。

「長い間、抵抗力はわずか5倍程度であると思われていました。ワームを純粋な集団に分類することで、抵抗力がはるかに劇的な特性であることを示すことができました。」

この耐性の背後にある遺伝的要因を見つけるために、彼らはゲノムワイド関連解析を実行して、2つのグループ間で大きく異なるワームの遺伝暗号のセクションがあるかどうかを調べました。

最大の違いは、TRPチャネルをコードする遺伝子にありました。

「それは単なるTRPチャネルではなく、私たちの共同研究者であるジョナサン・マーチャント博士がまったく異なる方法を使用して特定したのとまったく同じ、TRPチャネルでした。」

とレ・クラック博士は言います。

「それはみごとでした。」

ウィスコンシン医科大学の教授であるジョナサン・マーチャント博士は、細胞内の住血吸虫TRPチャネルを調査しました。

プラジカンテルの発見に関与した会社であるドイツ・ダルムシュタットにあるMerck KGaA社の科学者によって記された彼のグループの論文は、薬物がこの特定のTRPチャネルにどのように物理的に結合するかを明らかにしています。

「私たちの研究は、プラジカンテルに対する感受性の喪失をもたらす可能性のある『TRPチャネル』の特定の変異を特定しました。

テキサス生物医学研究所で実施された遺伝子分析と合わせて、この重要な薬剤がどのように機能するか、そしてどの変異が薬剤耐性を引き起こす可能性があるかを明確に理解しました。 」と

マーチャント博士は言います。

2つの研究室は独立して研究を行っており、2017年の分子寄生虫学会議でお互いの調査について始めて知りました。

彼らはすぐにチームを組み、異なるアプローチが互いに補完し、強化する方法を理解しました。

住血吸虫症の薬剤耐性を完全に理解するために学ぶべきことはまだたくさんあります。

テキサス生物医学研究所のチームは、感染率と治療失敗率が高い「ホットスポット」地域の共同研究者と協力して、ワームがこの『TRPチャネル』に耐性を与える遺伝的変異を持っているかどうか、または他の要因が影響しているかどうかを確認しています。

「この研究は住血吸虫の自然集団の大規模なスクリーニングの舞台を実際に設定し、薬剤耐性に問題があるかどうかを確認しました。」

とアンダーソン博士は言います。

「哺乳類のTRPチャネルに関する研究は、2021年にノーベル生理学・医学賞を受賞しました。これらのチャネルが非常に重要な抗寄生虫薬の作用機序にも関与しているということは非常に期待ができるものです。」

【以下のリンクより引用】

Unlocking the secrets of a critical schistosomiasis drug

Sciencedaily

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