難治性卵巣がんの治療においてナチュラルキラー細胞がかかわる新しい免疫療法
ウィスター研究所のデビッド・B・ウェイナー氏と共同研究者らは、癌と戦う免疫系を活性化する独自の表面受容体を介してナチュラルキラー（NK）細胞に関与する新規モノクローナル抗体を開発しました。
Science Advances 誌に掲載された「Siglec-7 糖免疫結合 MAb または NK 細胞エンゲージャー生物製剤は、卵巣癌に対する強力な抗腫瘍免疫を誘導する（Siglec-7 glyco-immune binding MAbs or NK cell engager biologics induce potent anti-tumor immunity against ovarian cancers）」
というタイトルの論文の中で研究チームは、治療抵抗性および難治性の卵巣がんを含む、様々な種類の卵巣がんに対して、これらの新しいがん免疫療法アプローチを単独、またはチェックポイント阻害剤治療と組み合わせて利用する前臨床の実現の可能性について実証しています。
この研究は、ウィスター社の博士らの共同研究として始まりました。
ウェイナー氏と モハメド・アブデル・モーセン氏は、癌との闘いにおいて重要となる可能性がある新しい糖シグナル伝達生物学的ツールの開発を模索していました。
卵巣がん (OC) は病気の進行の後期に診断されることが多く、現在利用可能な治療法に対する OC 耐性が特に問題となっています。
アメリカ国立衛生研究所(NIH)によると、OC と診断された人が 5 年間生存する可能性はおよそ半分です。
卵巣がんは、化学療法、PARP阻害剤、広く使用されているチェックポイント阻害剤PD-1などの標準治療に対する反応率が低いことが示されています。
これらの治療に反応する卵巣がん患者のごく一部では、時間の経過とともに発生する耐性が問題となり、その結果、腫瘍の逸脱とがんの進行が始まります。
よく知られている BRCA 遺伝子変異などの遺伝子変異により、女性は進行性 OC のリスクが高くなります。
CDCは、今年は米国だけで1万3000人以上の女性が卵巣がんで死亡すると予想しています。
卵巣がんの治療抵抗性と闘うために、研究チームは、PD-1や既知のチェックポイント阻害剤（CPI）が、活性化する免疫系の従来のT細胞免疫部門PD-1 だけでなく、ナチュラルキラー細胞（NK細胞）を活性化する戦略を実行し、Siglec-7 (シアル酸結合免疫グロブリン型レクチン) と呼ばれる、ほとんどの NK 細胞の表面に見られる保存された糖免疫マーカーを介して、重要な抗腫瘍免疫細胞のサブセットを形成するという仮説を立てました。
NK 細胞が Siglec-7 を発現していることは最近報告されたため、研究チームは、Siglec-7 を介して NK 細胞を卵巣がんに対して関与させ、活性化する 2 つの新しい戦略を試みました。
最初のアプローチにおいて、ウェイナー氏は発見および開発されたヒトモノクローナル抗体 (mAb) と、特定の抗 Siglec-7 mAb がヒトNK 細胞を活性化できることを視覚化して実証するための新しいアッセイを使用しました。これは、抗体の存在下で複数のヒト OC 細胞株に対して反応しました。
これらの活性化されたNK細胞はSiglec-7 mAb 処理により OC 細胞を死滅させますが、非癌細胞は殺しません。
研究者らは、BRCA1やBRCA2などの変異をもつ複数のOCが、活性化されたNK細胞を介してSiglec-7抗体の標的となる可能性があることを実証しました。
同グループは、ヒト化マウスモデルにおけるOCの治療研究に移り、Siglec-7治療がOCの増殖に影響を与え、腫瘍の進行を遅らせマウスの生存率を高める可能性があることを観察しました。
OC モデルで Siglec-7 mAb を利用する実現可能性を実証したチームは、OC 疾患にさらに焦点を当てるために Siglec-7 mAb を使用する追加の方法があると考えました。
彼らは、Siglec-7 mAb のSiglec-7 反応性結合部位を、彼らが以前に開発した「卵胞刺激ホルモン受容体 (FSHR)」 という分子を介して後期のOC に特異的に結合する2 番目の mAb に直接融合させることで、標的化された Siglec が作成されるだろうと仮説を立てました。
研究チームは、この Siglec-7 NKCE アプローチが、特にOC を狙った誘導ミサイルに潜在的な「キラーNK細胞」を直接連結することによって効果的であるかどうかを試しました。これにより、追加の Siglec-7 ベースの免疫療法アプローチを開発するための新しい道が開かれるでしょう。
ベンチ試験およびヒト化マウス負荷試験の両方において、Siglec-7-NKCE は OC を標的にし、局所的に近接したNK 細胞を活性化し、複数のOCを効率的に死滅させることに効果的でした。
両方の Siglec-7 テクノロジー (mAb と NKCE) は、研究されたモデルにおいて NK 細胞集団を動員して活性化する能力、腫瘍を縮小させ生存期間を延長する能力を実証しました。
このアプローチの的を絞った特異性が観察されたことは、癌の明らかなSiglecの脆弱性が、おそらく限定的な毒性で治療的に利用できることが示されており、これは抗がんSiglec 研究の将来にとって有望な兆しとなりますが、この点に関してはさらなる研究が重要だと研究チームは警告しています。
さらに一連の予備研究で、チームはこの「Siglec-7アプローチ」がPD-1チェックポイント阻害剤（CPI）での治療を補完できることも発見しました。
これは、関与するメカニズムのさらなる詳細を明らかにし、おそらくOCおよび潜在的に他の癌におけるそのようなCPIの有用性を拡大する可能性があるため更なる研究が重要となる領域です。
「これらの発見は、卵巣がんやおそらくより大きな難治性がんに対して、Siglec-7免疫療法やおそらく他の関連分子をどのように設計できるかについての研究に向けた道を開きます。」
と、デイビッド・B・ウェイナー博士は述べました。
更に、博士は次のように付け加えました。
「さらなる研究により、報告しているようなアプローチが、我々の抗腫瘍ツールベルトにおける新しい手段となる可能性があります。」
いつものように、実験台から診療所までの長い道のりでこれらのテクノロジーをもっと改良するためには更なる研究が必要です。
しかし、この論文は、Siglec-7 やおそらく他のSiglec などの免疫表面分子の独特の相互作用を利用しようとする別の治療方法を提供します。
この論文の筆頭著者であるデビバシャ・ボルドロイ博士は次のように述べています。
「私達はペトリ皿と生体内モデルの両方で、卵巣がんを制御するためにNK細胞を標的にすることができる方法を1つではなく2つ観察しました。」
「この研究は多くの可能性を示しており、これらの研究を次のステップに進めることを熱望しています。」
【以下のリンクより引用】
Medical Xpress