ポナクセン (ポナチニブ)

ポナクセン (ポナチニブ)は、慢性骨髄性白血病（CML）およびフィラデルフィア染色体陽性の急性リンパ性白血病（Ph+ALL）の治療に用いられます。

＜慢性骨髄性白血病（CML）＞
ポナチニブは、以下のいずれかに該当する　慢性期、移行期もしくは性転化期の慢性骨髄性白血病（CML）を患う成人患者に適用されます。

• ダサチニブやニロチニブに耐性を示す、もしくは過敏症がある
• イマチニブの後続治療が臨床的に不適切である
• T315I遺伝子変異がある

＜フィラデルフィア染色体陽性の急性リンパ性白血病（Ph+ALL）＞
ポナチニブは、以下のいずれかに該当する、フィラデルフィア染色体陽性の急性リンパ性白血病（Ph+ALL）を患う成人患者に適用されます。

• ダサチニブに耐性を示す、もしくは過敏症がある
• イマチニブの後続治療が臨床的に不適切である
• T315I遺伝子変異がある

〔ポナクセン錠15mg 〕： 1錠中ポナチニブ15mg相当のポナチニブ塩酸塩を含有
〔ポナクセン錠45mg 〕： 1錠中ポナチニブ45mg相当のポナチニブ塩酸塩を含有

＜用法用量＞
治療は、白血病患者の診断や治療経験のある医師によって行われる必要があります。
臨床的に必要であれば、治療中に血小板輸血や造血成長因子などの血液学的サポートを使用することができます。

ポナチニブによる治療を開始する前に、既往歴や健康診断を含む心血管系の状態を確認して下さい。
また、心血管危険因子に対しては積極的な治療を行って下さい。
ポナチニブによる治療中は心血管系の状態について継続的なモニタリングを行い、心血管系リスクに寄与する症状に対しては、医学療法および支持療法を最大限行って下さい。

＜推奨用量＞
ポナチニブの推奨開始投与量は1回45mgを1日1回です。
病気の進行や許容できない毒性が表れない限りは治療を継続して下さい。
3カ月（90日）以内に血液学的完全寛解が起こらない場合は、ポナチニブ治療の中止が検討されるべきです。

動脈閉塞イベントのリスクは、薬の用量に関連している傾向にあります。
細胞遺伝学的完全寛解が見られた慢性期の慢性骨髄性白血病患者には、個々の患者評価において次の要因を考慮した上で、ポナチニブの用量を15mgに減量することを検討して下さい。

• 心血管系リスク
• ポナチニブ治療の副作用
• 細胞遺伝学的寛解にかかる時間
• BCR-ABL転写レベル

減量を行う場合は、反応の綿密なモニタリングを行うことが推奨されています。

＜用量調節＞
血液学的および非血液学的毒性に対処するには、用量調節や治療の中断を検討する必要があります。
重度の副作用が起こった場合は、治療を一旦中断して下さい。

副作用が消えたもしくは重症度が弱まった場合は、ポナチニブ治療を再開し、臨床的必要性がある場合は、副作用が起きる前の用量まで増やすことを検討することができます。

【骨髄抑制が起こった場合の用量調節】
好中球絶対数（ANC）が1.0x10^9/L未満もしくは血小板数が50x10^9/L未満：
〔初回発生時〕
ポナチニブ治療を中断し、ANCが1.5x10^9/L以上および血小板数が75x10^9/L以上に回復次第、同じ用量で治療を再開して下さい。

〔45mgでの再発時〕
ポナチニブ治療を中断し、ANCが1.5x10^9/L以上および血小板数が75x10^9/L以上に回復次第、30mgで治療を再開して下さい。

〔30mgでの再発時〕
ポナチニブ治療を中断し、ANCが1.5x10^9/L以上および血小板数が75x10^9/L以上に回復次第、15mgで治療を再開して下さい。

グレード2の膵炎および/もしくは無症状性のリパーゼ/アミラーゼ上昇：
同じ用量でポナチニブ治療を継続して下さい。

グレード3もしくは4の無症状性のリパーゼ/アミラーゼ上昇（2.0ｘIULNを超える）のみ：
〔45mgでの発生時〕
・ポナチニブ治療を中断し、グレード1以下（1.5xIULN未満）に回復次第、30mgで治療を再開して下さい。

〔30mgでの発生時〕
・ポナチニブ治療を中断し、グレード1以下（1.5xIULN未満）に回復次第、15mgで治療を再開して下さい。

〔15mgでの発生時〕
・ポナチニブ治療の中止を検討して下さい。

グレード3の膵炎：
〔45mgでの発生時〕
・ポナチニブ治療を中断し、グレード2未満に回復次第、30mgで治療を再開して下さい。

〔30mgでの発生時〕
・ポナチニブ治療を中断し、グレード2未満に回復次第、15mgで治療を再開して下さい。

〔15mgでの発生時〕
・ポナチニブ治療の中止を検討して下さい。

グレード4の膵炎：
・ポナチニブ治療の中止して下さい。

※IULN＝正常値上限

【肝毒性が起こった場合の用量調節)
肝トランスアミナーゼ値の上昇が3xULN未満、グレード2の持続（7日間以上）、グレード3以上：
〔45mgでの発生時〕
・ポナチニブ治療を中断し、肝機能をモニタリングして下さい。
・グレード1以下（3xULN未満）もしくは治療開始以前のグレードに回復次第、30mgで治療を再開して下さい。

〔30mgでの発生時〕
・ポナチニブ治療を中断し、グレード1以下もしくは治療開始以前のグレードに回復次第、15mgで治療を再開して下さい。

〔15mgでの発生時〕
・ポナチニブ治療の中止を検討して下さい。

ASTもしくはALDの上昇が3xULN以上であると同時に、ビリルビンの上昇が2xULNを超え、アルカリホスファターゼが2xULN未満：
・ポナチニブ治療の中止して下さい。

＜高齢者＞
患者499人を対象としたポナチニブの臨床研究では、155人（35％）が65歳以上でした。
65歳未満の患者と比べると、高齢の患者は副作用発症率が高い傾向にありました。

＜肝障害＞
肝障害患者は推奨量量にて治療を開始できる可能性があります。
肝障害患者にポナチニブ治療を行う際は、注意を払うことが推奨されています。

＜腎障害＞
腎排泄は、ポナチニブ排出の主要経路ではありません。
腎障害患者に対するポナチニブの使用に関する研究は行われていません。
クレアチニンクリアランスが50mL/min以上であると推定される患者は、用量調節せず、安全にポナチニブ治療を受けることが出来ます。
推定クレアチニンクリアランスが50mL/min未満である患者、もしくは終末期の腎障害を患う患者へのポナチニブ治療は慎重に行って下さい。

＜小児＞
18歳未満の患者に対するポナチニブの安全性や効果は確率されていません。
情報がありません。

＜骨髄抑制＞
ポナチニブは、重度（国立がん研究所の有害事象共通用語規準（CTCAE）でグレード3もしくは4）の血小板減少症、好中球減少症、貧血と関連しています。
グレード3もしくは4の血小板数減少、貧血もしくは好中球減少症を経験した患者の殆どは、治療開始後3カ月以内に発症しました。
これらのイベントの発症頻度は、慢性期のCML（CP-CML）患者よりも、移行期のCML（AP-CML）や急性転化期のCML（BP-CML)において高くなりました。
治療を開始して最初の3か月間は全血球計算を2週間毎に、その後は1カ月毎もしくは臨床的必要性に応じて実施して下さい。
一般的に骨髄抑制は可逆的であり、通常はポナチニブ治療を一時的に中断もしくは減量することで解決できます。

＜動脈閉塞＞
ポナチニブ治療を受けた患者に、以下を含む動脈閉塞が起こっています。

• 致死性心筋梗塞
• 脳卒中
• 網膜動脈閉塞症（一部永久的な視力障害もしくは失明を伴う）
• 脳の動脈血管の狭窄（悪化する、動揺性の、もしくは治療抵抗性の高血圧に関連する）
• 血管再開通術の緊急の必要性

50歳以下の患者を含む患者が、心血管系危険因子の有無にかかわらず、これらのイベントを経験しています。
動脈閉塞の副作用リスクは、加齢と共に、また虚血や高血圧、糖尿病、高脂血症の既往歴を持つ患者において高まります。

第2相試験（最低64カ月の追跡調査を含む）では、25％の患者に動脈閉塞の副作用が起こりました。
中には、1種類以上のイベントを経験した患者もいました。
ポナチニブ治療を受けた患者の13％に動脈心血管の副作用が、9％に心血管の副作用が、11％に末梢動脈閉塞の副作用がそれぞれ起こりました。

第2相試験では、20％の患者に深刻な動脈閉塞の副作用が起こりました。
ポナチニブ治療を受けた患者の10％に深刻な動脈心血管の副作用が、7％に心血管の副作用が、9％に末梢動脈閉塞の副作用がそれぞれ起こりました。

治療効果がリスクを上回る場合を除いて、血管再生や脳卒中、心筋梗塞の既往歴がある患者にはポナチニブを使用すべきではありません。
これらの患者には、ポナチニブ治療を開始するまえに代替治療選択肢を検討して下さい。

ポナチニブ治療を開始する前に、既往歴や健康診断結果を含む患者の心血管状態を確認し、心血管リスクには積極的に対処して下さい。
ポナチニブ治療中は、継続的な心血管状態のモニタリングを行い、心血管リスクに寄与する症状に対しては医学療法及び支持療法を最大限実施して下さい。

動脈閉塞の兆候をモニタリングし、もし視力の低下や視界のぼやけが表れた場合、眼底検査 を含む視力検査を実施して下さい。
動脈閉塞が起こった場合は直ちにポナチニブ治療を中断して下さい。
ポナチニブ治療の再開判断は、リスクとベネフィットを考慮した上で行って下さい。

＜静脈血栓塞栓症＞
静脈血栓塞栓症の兆候をモニタリングして下さい。
静脈血栓塞栓症が起こった場合は直ちにポナチニブ治療を中断して下さい。
ポナチニブ治療の再開判断は、リスクとベネフィットを考慮した上で行って下さい。

＜高血圧＞
ポナチニブ治療中は血圧をモニタリングし、医者を受診する度に治療を行い、高血圧は正常に戻るまで治療して下さい。
高血圧が医学的にコントロールできない場合は、ポナチニブ治療を一時的に中断する必要があります。

＜うっ血性心不全＞
ポナチニブ治療を受けた患者に、過去の血管閉塞イベントに関連したイベントを含む、致死的及び重度の心不全もしくは左心室機能不全が起きています。
心不全の兆候や症状をモニタリングし、臨床的必要性に応じて、ポナチニブの中断を含む措置を行って下さい。
重度の心不全を発症した場合は、ポナチニブの中止を検討して下さい。

＜肝毒性＞
ポナチニブはALT、AST、ビリルビン、アルカリホスファターゼの上昇を引き起こす可能性があります。
殆どの肝毒性イベントは、治療開始後1年以内に起こっています。
肝不全（死亡例を含む）も確認されています。
治療開始前に肝機能検査を行い、治療開始後は臨床的必要性に応じて定期的にモニタリングを行って下さい。

＜出血＞
ポナチニブ治療を受けた患者に、死亡例を含む重度の出血が起こっています。
重度の出血イベントの発症率は、AP-CML、BP-CML及びPh+ALLの患者において高くなりました。
重篤なもしくは重度の出血が見られた場合は、ポナチニブ治療を中止して下さい。

＜B型肝炎の再活性化＞
B型肝炎ウイルス（HBV）の慢性保菌者である患者がBCR-ABLチロシンキナーゼ阻害薬を使用した後に、B型肝炎の再活性化が起こっています。

ポナチニブ治療を開始する前に、B型肝炎感染の検査を受けて下さい。
ポナチニブ治療が必要となるHBV保菌者は、治療期間中及び治療終了後数カ月間に渡って、HBV感染活性化の兆候や症状について綿密なモニタリングを行って下さい。

以下の場合は使用できません。
・ポナチニブやその他医薬品添加物に対し過敏症の既往歴がある場合

＜肝障害＞
肝障害患者は、推奨用量から治療を開始できる可能性があります。
肝障害患者へのポナチニブ治療は、慎重に行うことが推奨されています。

＜腎障害＞
クレアチニンクリアランスが50mL/min未満であると推定される、もしくは終末期の腎障害患者へのポナチニブ治療は、慎重に行うことが推奨されています。

＜乳糖＞
本薬にはラクトース一水和物が含まれています。
ガラクトース不耐症や乳糖不耐症、グルコース‐ガラクトース吸収不全症などの稀な障害を抱える患者は、本薬を使用すべきではありません。

＜CYP3A阻害薬＞
以下のような強力なCYP3A阻害薬と併用する場合は、十分に注意し、ポナチニブの開始投与量を30mgに減らすことを検討して下さい。

• クラリスロマイシン
• インジナビル
• イトラコナゾール
• ケトコナゾール
• ネファゾドン
• ネルフィナビル
• リトナビル
• サキナビル
• テリスロマイシン
• トロレアンドマイシン
• ボリコナゾール
• グレープフルーツジュース

＜CYP3A4誘導剤＞
利益がリスクを上回らない限り、以下のような強力なCYP3A4誘導剤とポナチニブの併用は避け、代替薬を探して下さい。

• カルバマゼピン
• フェノバルビタール
• フェニトイン
• リファブチン
• リファンピシン
• セント・ジョーンズ・ワート（セイヨウオトギリ）

患者499人を対象としたポナチニブの臨床研究では、155人（35％）が65歳以上でした。
65歳未満の患者と比べると、高齢の患者は副作用発症率が高い傾向にありました。

＜妊婦＞
妊婦へのポナチニブ使用に関する十分なデータがありません。
動物実験では、生殖毒性が示されています。
ヒトへのリスクは不明です。
明らかな必要性が無い限り、ポナチニブを妊婦に使用すべきではありません。
もし妊娠中に使用する場合は、胎児へのリスクについて事前に理解する必要があります。

＜授乳婦＞
ポナチニブが母乳へ移行するかどうかはわかっていません。
既存の薬力学及び毒物学的データでは、ヒトの母乳へ移行する可能性を除外できません。
ポナチニブ治療中は、授乳を中止すべきです。

＜生殖機能＞
ヒトの生殖機能に関する情報はありません。
ラットでは、ポナチニブ治療によるメスとオスの生殖機能への影響は見られませんでした。
これらの調査結果のヒトの生殖機能に対する臨床的関連は不明です。

18歳未満の患者に対するポナチニブの安全性や効果は確率されていません。
情報がありません。

臨床試験では、ポナチニブの過量投与が報告されました。
患者の1人は経鼻胃チューブにより、試験薬容器内全ての薬を投与しました。
調査員によると、この患者には540mgのポナチニブが投与されたと推定しています。
過量投与の2時間後、この患者の非補正QT間隔は520msとなりました。
後の心電図では、正常な洞調律と、480msおよび400msの非補正QT間隔が見られました。
この患者は過量投与の9日後に、肺炎および敗血症のため死亡しました。
別の患者は、サイクル1の2日目に165mgを誤って自己投与しました。
この患者は、3日目に倦怠感と非心臓性胸痛を経験しました。
1日90mgの複数回投与を12日間行った患者には、肺炎や全身性炎症反応、心房細動、中程度の心膜炎が起こりました。
ポナチニブを過量投与した際は、ポナチニブ治療を中止し、経過を観察し、適切な支持療法を実施してください。