ニラニブ (ニラパリブ)

ENGOD-OV16試験では、ニラニブ (ニラパリブ)による単剤治療を受けた患者の10％以上に以下の症状が表れました。
吐き気、血小板減少症、脱力感/無力症、貧血、便秘、嘔吐、腹痛、好中球減少症、不眠症、頭痛、食欲減退、鼻咽頭炎、下痢、高血圧、消化不良、腰痛、めまい、咳、尿路感染症、関節痛、動悸、味覚異常

ニラパリブは、再発性の上皮性卵巣、卵管、腹膜がんを患い、プラチナ製剤ベースの化学療法による完全奏効もしくは部分奏効が見られた成人患者の維持療法に用いられます。

〔ニラニブカプセル100mg〕： 1カプセル中ニラパリブ100mg相当のニラパリブトシル酸塩を含有

単剤療法の場合、通常成人にはニラパリブ（ニラニブ）1回300mg（100mgカプセル3個）を1日1回経口投与します。
ニラパリブは、毎日同じ時間に服用して下さい。
カプセルはそのまま飲み込んで下さい。
ニラパリブは、食物の有無にかかわらず服用することができます。
吐き気を防ぐためには、就寝時の服用が効果的である可能性があります。
直近に行ったプラチナ製剤治療から少なくとも8週間後までには、ニラパリブ治療を開始して下さい。
病気の進行や許容できない毒性が表れない限りは治療を継続して下さい。

もしニラパリブを飲み忘れた場合、次の服用予定時間から通常通り服用を再開してください。

ニラパリブの服用を忘れたり、服用後嘔吐した場合、追加の用量を摂取すべきではありません。

＜副作用が起こった場合の用量調節＞
副作用に対処するためには、治療の一時中断や用量の減量、治療の中止を検討して下さい。

【副作用が起こった場合の推奨用量調節】
開始用量：　300mg/日（100mgカプセル3個）
初回の減量：　200mg/日（100mgカプセル2個）
2回目の減量：　100mg/日（100mgカプセル1個）
※用量を100mg/日以下に減らす必要がある場合は、ニラパリブ治療を中止して下さい。

【非血液学的副作用が起こった場合の推奨用量調節】
予防が実現不可能、もしくは治療後も持続する非血液学的な、有害事象共通用語規準（CTCAE）グレード3以上の副作用：
・ニラパリブ治療を最大28日間、もしくは副作用が無くなるまで中断する
・前述の推奨用量調節に基づき、最大2回までニラパリブを減量して再開する

ニラパリブ100mg/日による治療中、28日以上に渡ってCTCAEグレード3以上の副作用が持続する：
・治療を中止して下さい。

【血液学的副作用が起こった場合の推奨用量調節】
※治療開始後1カ月間は1週間毎に、その後11カ月間は1カ月毎に、その後は定期的に全血球計算値をモニタリングして下さい。
●血小板数が10万/μL以下：
〔初回発生時〕　
・ニラパリブ治療を最大28日間中断し、血小板数が10万/μL以上に戻るまで、毎週血球計算値をモニタリングして下さい。
・ニラパリブ治療を同じ用量で、もしくは前述の推奨用量調節に基づいて減量して再開して下さい。
・血小板数が7万5千/μL以下の場合、ニラパリブを減量して再開して下さい。

〔2回目発生時〕　
・ニラパリブ治療を最大28日間中断し、血小板数が10万/μL以上に戻るまで、毎週血球計算値をモニタリングして下さい。
・ニラパリブ治療を、前述の推奨用量調節に基づいて減量した後再開して下さい。
・血小板数が治療中止中の28日以内に容認できるレベルに戻らなかった、もしくは既に100mgを1日1回まで減量済みであった場合は、ニラパリブ治療を中止して下さい。

●好中球数が1,000/μL以下もしくはヘモグロビン値が8g/dL以下：
・ニラパリブ治療を最大28日間中断し、好中球数が1,500/μL以上もしくはヘモグロビン値が9g/dL以上に戻るまで、毎週血球計算値をモニタリングして下さい。
・ニラパリブ治療を、前述の推奨用量調節に基づいて減量した後再開して下さい。
・好中球数および/またはヘモグロビン値が治療中止中の28日以内に容認できるレベルに戻らなかった、もしくは既に100mgを1日1回まで減量済みであった場合は、ニラパリブ治療を中止して下さい。

●輸血を要する血液学的副作用：
・血小板数が10万/μL以下の患者は、血小板輸血を検討すべきです。抗凝血薬や抗血小板薬の併用といったその他の危険因子がある場合は、治療の中断および/または血小板輸血を検討して下さい。

＜骨髄異形成症候群/急性骨髄性白血病＞
ニラパリブもしくはプラセボ（偽薬）による治療を受けた少数の患者から、致死的転帰となった症例を含む骨髄異形成症候群（MDS)/急性骨髄性白血病（AML）が報告されています。
第III相国際主試験（ENGOD-OV16）では、MDS/AMLの発症率はニラパリブ治療を受けた患者（1.4％）とプラセボ治療を受けた患者（1.1％）において似通った結果となりました。
総じて、臨床研究ではニラパリブ治療を受けた患者751人中7人（0.9％）が、MDS/AMLの発症を報告しています。

MDS/AML発症前のニラパリブ治療期間は1カ月～2年と幅がありました。
これらの症例は、典型的、二次的な、がん治療に関連したMDS/AMLでした。
全ての患者は複数の白金製剤を用いた化学療法を受けており、その他のDNA損傷剤や放射線療法も受けていた可能性があります。
数名の患者には、骨髄異形成の既往歴がありました。
ニラパリブ治療中にMDSおよび/もしくはAML診断を受けた場合、治療は中止し、適切な治療を行って下さい。

＜高血圧クリーゼを含む高血圧＞
ニラパリブ治療により、高血圧クリーゼを含む高血圧が起こることが報告されています。
既に高血圧がある場合は、ニラパリブ治療を開始する前に十分なコントロールを行って下さい。
ニラパリブ治療開始後1年間は1カ月毎に、その後は定期的に血圧をモニタリングして下さい。

高血圧は、血圧降下剤を使用したり、必要な場合ニラパリブの用量調節を行うことで、医学的管理を行う必要があります。
臨床プログラムでは、28日ごとにニラパリブ治療を受ける患者の血圧が測定されました。
殆どのケースで、ニラパリブ用量調節の有無によらず、高血圧は標準的な血圧降下剤の使用によりコントロールすることができました。
高血圧クリーゼや、血圧降下剤によって十分にコントロールできない臨床的に重大な高血圧がある場合は、ニラパリブ治療を中止して下さい。

＜妊娠/避妊＞
妊婦はニラパリブを使用できません。
また、妊娠可能性のある女性は、ニラパリブ治療中及び治療終了後1カ月間は、確実な避妊法をとってください。
妊娠可能性のある全ての女性は、治療開始前に妊娠検査を受けるべきです。

＜乳糖＞
ニラパリブカプセルには、ラクトース一水和物が含まれています。
ガラクトース不耐症や乳糖不耐症、グルコース‐ガラクトース吸収不全症などの稀な障害を抱える患者は、本薬を使用すべきではありません。

＜タートラジン（E102）＞
本薬にはタートラジン（E102）が含まれており、これはアレルギー反応を引き起こす可能性があります。

• ニラパリブやその他医薬品添加物に対し過敏症の既往歴がある場合
• 授乳中の場合

＜妊娠可能性のある女性/女性の避妊＞
妊娠可能性のある女性は、ニラパリブ治療中は妊娠すべきではなく、また妊娠している場合は治療を開始すべきではありません。
妊娠可能性のある全ての女性は、ニラパリブ治療を開始するまえに妊娠検査を受けて下さい。
妊娠可能性のある女性は、ニラパリブ治療中及び治療終了後1か月間は、確実な避妊法をとって下さい。

＜妊婦＞
妊婦へのニラパリブ使用に関する情報は無い、もしくは限られています。
動物の生殖機能及び発達毒性に関する研究は行われていません。
その作用秩序に基づくと、ニラパリブは妊婦に使用すると、胚性致死及び奇形発生を含む胎児毒性を引き起こす可能性があります。
ニラパリブは妊娠中に使用するべきではありません。

＜授乳婦＞
ニラパリブが母乳へ移行するかどうかはわかっていません。
ニラパリブ治療中および治療終了後1カ月間は、授乳は禁忌です。

＜生殖機能＞
生殖機能に関する臨床データはありません。
ラットやイヌにおける精子形成の可逆的な減少が確認されています。

＜小児＞
小児患者に対するニラパリブの安全性や効果は確率されていません。

＜高齢者＞
NOVA試験1では、患者の35％が65歳以上、8％が75歳以上でした。
これらの患者と若い患者との間に、ニラパリブの安全性や効果の差は見られませんでしたが、数名の高齢者においては薬への感度が高まる可能性を除外することはできません。

＜腎障害＞
軽度（CLcr：60～89mL/min）から中程度（CLcr：30～59mL/min）の腎障害患者には、ニラパリブの用量調節は必要ありません。
腎障害の程度は、コッククロフト・ゴールト式を用いたクレアチニンクリアランスにより判断されます。
重度もしくは血液透析を受ける終末期の腎障害に対するニラパリブの安全性は不明です。

＜肝障害＞
国立がん研究所臓器障害ワーキンググループ（NCI-ODWG）の基準によると、軽度の肝障害患者には、ニラパリブの用量調節は必要ありません。
中程度から重度の肝障害患者にたいするニラパリブの安全性は不明です。

＜薬力学的相互作用＞
ニラパリブとワクチンや免疫抑制剤の組み合わせについては、研究が行われていません。

ニラパリブと細胞毒性の医薬品の組み合わせに関する情報は限られています。
その為、ニラパリブとワクチン、免疫抑制剤、その他細胞毒性薬の併用は慎重に行われるべきです。

＜薬動力学的相互作用＞
CYP（CYPA2及びCYP3A4）の基質としてのニラパリブ：
CYP酵素を阻害する（例：イトラコナゾール、リトナビル、クラリスロマイシン）および誘導する（例：リファンピシン、カルバマゼピン、フェニトイン）ことが知られる医薬品と併用する際は、ニラパリブの用量調節は必要ありません。

排出輸送体（P-gp、BCRPおよびMATE1/2）の基質としてのニラパリブ：
P-gpを阻害する（例：アミオダロン、ベラパミル）もしくはBCRPを阻害する（オシメルチニブ、ベルパタスビル、エルトロンボパグ）ことが知られる医薬品と併用する際は、ニラパリブの用量調節は必要ありません。

肝摂取トランスポーターの基質としてのニラパリブ（OATP1B1、OATP1B3およびOCT1）：
OATP1B1もしくは1B3（例：ゲムフィブロジルやリトナビル）もしくはOCT1（例：ドルテグラビル）として知られる薬と併用する際は、ニラパリブの用量調節は必要ありません。

腎摂取トランスポーターの基質としてのニラパリブ（OAT1、OAT3およびOCT2）：
OATを阻害する（例：プロベネシド）もしくはOCT2を阻害する（例：シメチジン、キニジン）ことが知られる薬と併用する際は、ニラパリブの用量調節は必要ありません。

＜その他医薬品に対するニラパリブの影響＞
CYP阻害薬（CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4）
ニラパリブやM1は、CYP1A2やCYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4と呼ばれるCYP酵素の阻害薬ではありません。

NOVA試験1では、患者の35％が65歳以上、8％が75歳以上でした。
これらの患者と若い患者との間に、ニラパリブの安全性や効果の差は見られませんでしたが、数名の高齢者においては薬への感度が高まる可能性を除外することはできません。

＜妊婦＞
妊婦へのニラパリブ使用に関する情報は無い、もしくは限られています。
動物の生殖機能及び発達毒性に関する研究は行われていません。
その作用秩序に基づくと、ニラパリブは妊婦に使用すると、胚性致死及び奇形発生を含む胎児毒性を引き起こす可能性があります。
ニラパリブは妊娠中に使用するべきではありません。

＜授乳婦＞
ニラパリブが母乳へ移行するかどうかはわかっていません。
ニラパリブ治療中および治療終了後1カ月間は、授乳は禁忌です。

＜生殖機能＞
生殖機能に関する臨床データはありません。
ラットやイヌにおける精子形成の可逆的な減少が確認されています。

小児患者に対するニラパリブの安全性や効果は確率されていません。

ニラパリブの過量投与に対する特定の治療法は無く、過量投与の症状も確立されていません。
過量投与があった場合、医者は一般的な対処療法を行い、症状に応じた治療を行って下さい。

湿気を避けて涼しい場所に保存して下さい。
30度以上の場所では保存しないで下さい。
40度以上の場所で保存されたことが疑われるニラパリブは使用しないで下さい。