レンバクセン (レンバチニブ)

レンバクセン (レンバチニブ)は、甲状腺がんの治療に使用されています。

オシメルチニブはチロシンキナーゼ阻害薬です。
がん細胞への酸素と栄養の供給を阻害することで、増殖を止めます。

疲労感、関節痛、筋肉痛、食欲減退、吐き気、嘔吐、口内炎、末梢浮腫、胃痛、発疹、咳、体重減少、出血、表皮剥脱、かゆみ、皮膚の発赤、声のかすれ

• レンバクセン (レンバチニブ)は甲状腺がんの治療に使用されます。
• できれば毎日同じ時間に、食物の有無にかかわらず服用して下さい。
• 副作用として下痢が起こることがあります。水分を十分に摂り、下痢が止まらないもしくは便に血が混じる場合は医師に知らせて下さい。
• 本薬服用中及び服用終了後1か月間は、妊娠を防ぐために確実な避妊法を用いて下さい。
• 本薬の服用中は血圧をモニタリングして下さい。重度の頭痛や混乱、視力障害、吐き気や嘔吐といった高血圧症状に気づいたら、医師に知らせて下さい。
• 深刻な出血障害が起こることがあります。もし頭痛や腹痛が出たり、尿や便に血が混じった場合は医師に知らせて下さい。
• 妊娠中や妊娠予定、授乳中の場合は使用できません。

レンバチニブは、放射性ヨウ素（RAI治療）が無効の、進行性、局所進行性、転移性、分化型（乳頭状/濾胞性/ヒュルトレ細胞）の甲状腺がん（DTC）を患う成人患者のの単剤治療に用いられます。

〔レンバクセンカプセル4mg〕： 1錠中にレンバチニブ4mg相当のレンバチニブメシル酸塩を含有
〔レンバクセンカプセル10mg〕： 1錠中にレンバチニブ10mg相当のレンバチニブメシル酸塩を含有

＜推奨用量：　分化型甲状腺がん（DTC）＞
通常、成人にはレンバチニブ（レンバクセン）1回24mgを1日1回経口投与します。
病気の進行や許容できない毒性が表れない限り、服用を継続して下さい。

＜推奨用量：　腎細胞がん（RCC）＞
通常、成人にはレンバチニブ（レンバクセン）1回18mgと、エベロリムス1回5mgを1日1回経口投与します。
病気の進行や許容できない毒性が表れない限り、服用を継続して下さい。

エベロリムスの用法や用量については、エベロリムスの処方情報を参照して下さい。

＜推奨用量：　肝細胞がん（HCC）＞
レンバチニブの推奨用量は体重によって変わり、体重60以上の場合は1回12mg、60kg未満の場合は1回8mgとなります。
レンバチニブは1日1回経口投与し、病気の進行や許容できない毒性が表れない限り、服用を継続して下さい。

腎疾患もしくは肝疾患がある場合は用量を減らして下さい。
レンバチニブは1日1回、食事の有無にかかわらず、同じ時刻に服用してください。
薬を飲み忘れ、予定していた時間の12時間以内に服用できない場合は1回分を飛ばし、次の服用予定時刻から服用を再開して下さい。

＜用量調節＞
いくつかの副作用を管理するために、服用の中断や用量調節、レンバチニブ治療の中止が必要となることがあります。
副作用が軽度から中程度（例：グレード1もしくは2）である場合は、適切な処置を行ったにもかかわらず許容不可能であるケースを除き、通常レンバチニブの中断は必要となりません。

【DTC患者に対するレンバチニブの用量調節に関する推奨事項】
推奨用量：　24mgを1日1回経口投与（10mgカプセル2個+4mgカプセル1個）
最初の減量：　20mgを1日1回経口投与（10mgカプセル2個）
2回目の減量：　14mgを1日1回経口投与（10mgカプセル1個+4mgカプセル1個）
3回目の減量：　10mgを1日1回経口投与（10mgカプセル1個）

10mg以下への減量に関しては情報が限られているため、これ以上の減量に関しては症状に応じて検討する必要があります。

【HCC患者に対するレンバチニブの用量調節に関する推奨事項】
（難分解性及び許容不可能なグレード2もしくは3の毒性が出現した場合）
※服用の中断や減量を行う前に、吐き気や嘔吐、下痢に対する医療処置を行うこと
〔推奨用量〕　
体重60kg以上：　12mgを1日1回経口投与（4mgカプセル3個）
体重60kg未満：　8mgを1日1回経口投与（4mgカプセル2個）

〔初回発生時〕
修正方法：　グレード0～1もしくはベースラインまで回復するまで治療を中断する
※血液毒性やタンパク尿の場合、初回発生時は用量調節は必要となりません。
体重60kg以上の用量調節：　8mgを1日1回経口投与（4mgカプセル2個）
体重60kg未満の用量調節：　4mgを1日1回経口投与（4mgカプセル1個）

〔2回目の発生時（同様の反応もしくは新規反応）〕
修正方法：　グレード0～1もしくはベースラインまで回復するまで治療を中断する
※血液学的毒性の場合は、グレード2まで回復次第服用を再開できます。タンパク尿の場合は、1日2g以下に回復次第再開できます。
体重60kg以上の用量調節：　4mgを1日1回経口投与（4mgカプセル1個）
体重60kg未満の用量調節：　4mgを2日に1回経口投与（4mgカプセル1個）

〔3回目の発生時（同様の反応もしくは新規反応）〕
修正方法：　グレード0～1もしくはベースラインまで回復するまで治療を中断する
※血液学的毒性の場合は、グレード2まで回復次第服用を再開できます。タンパク尿の場合は、1日2g以下に回復次第再開できます。
体重60kg以上の用量調節：　4mgを2日に1回経口投与（4mgカプセル1個）
体重60kg未満の用量調節：　治療を中止して下さい。

〔致命的な毒性（グレード4）発生時〕
治療を中止して下さい。
※致命的ではないと判断され、グレード3として扱われる検査所見の異常を除く

＜高血圧＞
レンバチニブ治療を受けた患者より、通常治療開始初期に、高血圧の発症が報告されています。
レンバチニブ治療を開始する前は血圧（BP）を良くコントロールし、もし高血圧であることがわかった場合、少なくともレンバチニブ治療開始前の1週間は、抗高血圧治療を継続して受ける必要があります。
大動脈解離などのコントロール不良な高血圧症による深刻な合併症が報告されています。
レンバチニブ治療の中断や減量の必要性を最小限に抑えるためには、高血圧症を早期に発見し、効果的な治療を行うことが大切です。
血圧の上昇が確認されたら、できるだけ早く抗高血圧薬による治療を開始する必要があります。
レンバチニブ治療を開始して1週間後、その後2ヶ月間は2週間毎に、その後は1カ月毎に血圧をモニタリングする必要があります。

＜心機能不全＞
レンバチニブ治療により、重度もしくは致死的な心機能不全が起こる可能性があります。
DTC、RCCもしくはHCCを患う799人の患者を対象とした複数の臨床試験では、
レンバチニブ治療を受けた患者の3％にグレード3以上の心機能不全（心筋症、左もしくは右心室機能不全、うっ血性心不全、心不全、心室低収縮、ベースラインより20％以上の左もしくは室駆出率低下）が起こりました。
患者の症状を観察し、臨床症状や心機能不全の兆候に注意して下さい。
重症度に応じて治療を中断し、回復次第少ない用量で再開する、もしくはレンバチニブ治療を永久的に中止して下さい。

＜動脈血栓塞栓イベント＞
レンバチニブ及びレンバチニブとエベロリムスによる治療を受けた患者の間で重症度の異なる動脈血栓塞栓イベントの発症が確認されており、205試験（RCC）では2％、REFLECT試験（HCC）では2％、SELECT試験（DTC）では5％の発症率でした。
グレード3から5の動脈血栓塞栓イベントは、全ての臨床試験において2～3％の発症率でした。
動脈血栓塞栓イベントが発症した場合は、レンバチニブ治療を永久的に中止して下さい。
動脈血栓塞栓イベント後にレンバチニブ治療を再開した場合の安全性は確立されておらず、また過去6カ月以内に動脈血栓塞栓イベントを発症した人に対するレンバチニブの使用については研究がされていません。

＜肝毒性＞
レンバチニブ治療を受けた、HCC以外の悪性腫瘍を患う患者1,327人を対象とした臨床試験では、患者の1.4％に重度の薬物性肝障害が起こりました。
患者の0.5％には、肝不全、急性肝炎、肝腎症候群を含む致死的なイベントが起こりました。
REFLECT試験（HCC）では、レンバチニブ治療を受けた患者の8％に、ソラフェニブ治療を受けた患者の3％に肝性脳症（肝性脳症、脳症、代謝性脳症、肝性昏睡を含む）が起こりました。
レンバチニブ治療を受けた患者の5％に、ソラフェニブ治療を受けた患者の2％にグレード3から5の肝性脳症が起こりました。
レンバチニブ治療を受けた患者の3％に、ソラフェニブ治療を受けた患者の3％にグレード3から5の肝不全が起こりました。
肝性脳症のため患者の2％がレンバチニブ治療を中止し、0.2％がソラフェニブ治療を中止し、肝不全のため患者の1％がレンバチニブ及びソラフェニブ治療を中止しました。
レンバチニブ治療開始前に肝機能検査を行い、治療開始後2か月間は2週間毎、その後治療期間中は少なくとも1カ月毎に肝機能のモニタリングを行って下さい。

＜腎不全もしくは腎臓機能障害＞
レンバチニブ治療により、重度及び致死的な腎不全もしくは腎機能障害が起こる可能性があります。
SELECT試験（DTC）ではレンバチニブ治療を受けた患者の14％に、REFLECT試験（HCC)ではレンバチニブ治療を受けた患者の7％に腎機能障害が起こりました。
DTCでは患者の3％に、HCCでは患者の2％にグレード3から5の腎不全もしくは腎機能障害が起こり、各試験において1人ずつの死亡者が出ました。
205試験（RCC）では、レンバチニブとエベロリムスによる治療を受けた患者の18％に腎機能障害もしくは腎不全が起こり、内10％の患者はグレード3でした。
下痢や脱水症状、血液量減少には迅速な処置を取って下さい。
腎不全もしくは腎機能障害の重症度に応じて治療を中断し、回復次第少ない用量で再開するか、レンバチニブ治療を永久的に中止して下さい。

＜タンパク尿症＞
SELECT試験（DTC）ではレンバチニブ治療を受けた患者の34％に、REFLECT試験（HCC）ではレンバチニブ治療を受けた患者の24％にタンパク尿症が起こりました。
SELECT試験では11％、REFLECT試験では6％の患者において、グレード3のタンパク尿症が起こりました。
205試験（RCC）では、レンバチニブとエベロリムスによる治療を受けた患者の31％に、エベロリムスのみの治療を受けた患者の14％にタンパク尿症が起こりました。
グレード3のタンパク尿症が起こったのは、レンバチニブとエベロリムスによる治療を受けた患者では8％、エベロリムスのみの治療を受けた患者では2％でした。
レンバチニブ治療開始前と、治療開始後は定期的にタンパク尿検査を行って下さい。
もし尿試験紙法で2+以上のタンパク尿が検出された場合、1日の尿タンパク量を測定して下さい。
重症度に応じて治療を中断し、回復次第少ない用量で再開するか、レンバチニブ治療を永久的に中止して下さい。

＜下痢＞
SELECT試験（DTC）とREFLECT試験（HCC)でレンバチニブ治療を受けた737人の内、49％の患者に下痢が起こり、内6％はグレード3でした。
205試験（RCC）では、レンバチニブとエベロリムスによる治療を受けた患者の81％に下痢が起こり、内19％がグレード3でした。
下痢は治療中断/減量の最も一般的な原因であり、減量しても下痢は再発しました。
下痢には早急に対処して下さい。
治重症度に応じて療を中断し、回復次第少ない用量で再開するか、レンバチニブ治療を永久的に中止して下さい。

＜瘻孔形成及び胃腸穿孔＞
SELECT試験（DTC）とREFLECT試験（HCC)、205試験（RCC）でレンバチニブとエベロリムスによる治療を受けた799人の内、2％の患者に瘻孔もしくは胃腸穿孔が起こりました。
胃腸穿孔を発症した場合は重症度によらず、もしくはグレード3から4の瘻孔形成を発症した場合は、レンバチニブ治療を永久的に中止して下さい。

＜QT間隔延長＞
SELECT試験（DTC）では、レンバチニブ治療を受けた患者の9％にQT間隔/補正QT間隔延長が、内2％に500ms以上のQT間隔延長が起こりました。
205試験（RCC）では、レンバチニブとエベロリムスによる治療を受けた患者の11％に60ms以上の補正QT間隔延長が、6％に500ms以上の補正QT間隔延長が起こりました。
REFLECT試験（HCC)では、レンバチニブ治療を受けた患者の8％に60ms以上の補正QT間隔延長が、2％に500ms以上の補正QT間隔延長が起こりました。
ベースライン時と、治療中は定期的に電解質異常のモニタリングを行って下さい。

＜低カルシウム血症＞
SELECT試験（DTC）では、レンバチニブ治療を受けた患者の9％にグレード3から4の低カルシウム血症が起こりました。
65％の症例において、カルシウムサプリメントの摂取後、治療の中断もしくは減量を行ったか否かによらず、低カルシウム血症は改善もしくは消散しました。
205試験（RCC）では、レンバチニブとエベロリムスによる治療を受けた患者の6％にグレード3から4の低カルシウム血症が起こりました。
REFLECT試験（HCC)では、レンバチニブ治療を受けた患者の0.8％にグレード3の低カルシウム血症が起こりました。
少なくとも3カ月毎に血中カルシウム濃度を測定し、治療中は必要に応じてカルシウムを補って下さい。
重症度に応じて治療を中断し、回復次第少ない用量で再開するか、レンバチニブ治療を永久的に中止して下さい。

＜可逆性後頭葉白質脳症＞
レンバチニブ治療を受けた患者1,823人を対象とした複数の臨床研究では、0.3％の患者に可逆性後頭葉白質脳症（RPLS）が起こりました。
磁気共鳴映像法（MRI）を使用してRPLSの診断を確定して下さい。
重症度や神経症状の持続性に応じて、治療を中断し回復次第少ない用量で再開するか、レンバチニブ治療を永久的に中止して下さい。

＜出血事象＞
レンバチニブ治療により、重度及び致死的な出血事象が起こる可能性があります。
SELECT試験（DTC）とREFLECT試験（HCC)、205試験（RCC）では、単剤療法としてもしくはエベロリムスと組み合わせてレンバチニブ治療を受けた799人の内、29％の患者に異なるグレードの出血事象が起こりました。
最も多く報告された出血事象（全てのグレード及び少なくとも患者の5％に起こった事象）は、鼻出血と血尿でした。
SELECT試験（DTC）では、レンバチニブ治療を受けた患者の2％にグレード3から5の出血が起こり、ベースライン時点でCNS転移がありレンバチニブ治療を受けた患者16名の内1名が致死的な頭蓋内出血を発症しました。
205試験（RCC）では、レンバチニブとエベロリムスによる治療を受けた患者の6％にグレード3から4の出血が起こり、内致死的な脳出血が1件ありました。
REFLECT試験（HCC)では、レンバチニブ治療を受けた患者の5％にグレード3から5の出血が起こり、内致死的な出血事象が7件ありました。

＜甲状腺刺激ホルモン抑制障害/甲状腺機能障害＞
レンバチニブは、外因性甲状腺抑制を損ないます。
SELECT試験（DTC）では、ベースライン時点で、患者の88％の甲状腺刺激ホルモン（TSH）値は0.5mU/L以下でした。
ベースラインでTSH値が正常であり、レンバチニブ治療を受けた患者の57％は、ベースライン後にTSH値が0.5mU/L以上に上昇したことが見られました。
205試験（RCC）ではレンバチニブとエベロリムスによる治療を受けた患者の24％に、REFLECT試験（HCC)では、レンバチニブ治療を受けた患者の21％にグレード1から2の甲状腺機能低下症が起こりました。

＜創傷治癒合併症＞
レンバチニブ治療により、瘻孔形成や創傷離開を含む創傷治癒合併症が起こる可能性があります。
手術予定日前の少なくとも6日前間は、レンバチニブ治療を中断して下さい。
手術後は創傷治癒具合の臨床判断に基づいて、レンバチニブ治療を再開して下さい。
創傷治癒合併症が起こった場合は、レンバチニブ治療を永久的に中止して下さい。

＜胎児毒性＞
作用秩序や動物生殖試験結果に基づくと、レンバチニブは妊婦に使用した場合胎児に害を及ぼす可能性があります。
動物生殖試験では、器官形成中に臨床推奨用量よりも少ない用量のレンバチニブを経口投与したところ、ラットやウサギに胚毒性や胎児毒性、催奇形性を引き起こしました。
妊娠中の女性は胎児へのリスクがある可能性を理解する必要があります。
妊娠の可能性がある女性は、レンバチニブ治療中及び治療終了後少なくとも30日間は、確実な避妊法をとって下さい。

＜副作用＞
高血圧、心機能不全、動脈血栓塞栓イベント、肝毒性、腎不全や腎機能障害、タンパク尿症、下痢、瘻孔形成、胃腸穿孔、QT間隔延長、低カルシウム血症、可逆性後頭葉白質脳症、出血事象、甲状腺刺激ホルモン抑制障害/甲状腺機能障害創傷治癒合併症

以下の場合は使用できません。
・レンバチニブやその他医薬品添加物に対し過敏症の既往歴がある場合

＜高齢者＞
DTC
75歳以上の併存疾患（高血圧や肝障害もしくは腎障害等）がある、もしくは体重が60kg以下のアジア人は、レンバチニブに対する耐性が低い傾向にあります。
上記以外の、重度の肝障害もしくは腎障害を患う患者は24mgの推奨用量から治療を開始し、個人の耐性に基づいて用量を調節して下さい。

HCC
白人もしくは女性、もしくはベースライン時点で肝障害（チャイルド・ピュー分類Aスコア6）があった75歳以上の患者は、レンバチニブに対する耐性が低い傾向にあります。

軽度から重度の肝障害もしくは腎障害を患う上記以外のHCC患者は、体重60kg未満の場合推奨用量の8mg（4mgカプセル2個）から、体重60kg以上の場合は12mg（4mgカプセル3個）から治療を開始し、個人の耐性に基づいて用量を調節して下さい。

＜高血圧症の患者＞
レンバチニブ治療を開始する前に血圧コントロールを行い、治療中は定期的にモニタリングを行って下さい。

＜肝障害の患者＞
DTC
軽度（チャイルド・ピュー分類A）及び中程度（チャイルド・ピュー分類B）の肝障害においては、開始投与量の調節は必要ありません。
重度（チャイルド・ピュー分類C）の肝障害の患者は、1回14mg1日1回の推奨用量から開始して下さい。
個人の耐性により、さらなる用量調節が必要となる可能性があります。

HCC
HCC研究に参加した患者において、軽度の肝障害（チャイルド・ピュー分類A）がある患者の用量調節は必要となりませんでした。
中程度（チャイルド・ピュー分類B）の肝障害を患うHCC患者に関する情報は非常に限られており、推奨用量を示すのに十分ではありません。
これらの患者には、全体的な安全性に関する綿密なモニタリングを行うことが推奨されます。
重度の肝障害（チャイルド・ピュー分類C）患者へのレンバチニブ使用に関する研究は行われていないため、使用は推奨されません。

＜腎障害の患者＞
DTC
軽度及び中程度の腎障害の腎機能に基づくと、開始投与量の調節は必要ではありません。
重度の腎障害患者については、1回14mgを1日1回の開始投与量が推奨されています。
個人の耐性により、さらなる用量調節が必要となる可能性があります。
終末期の腎障害患者に関する研究は行われていないため、これらの患者にはレンバチニブの使用は推奨されません。

HCC
軽度及び中程度の腎障害の腎機能に基づくと、開始投与量の調節は必要ではありません。
重度の腎障害を患うHCC患者においては、推奨用量を提示するのは十分な情報がありません。

＜化学療法薬＞
レンバチニブとカルボプラチン、パクリタキセルを併用した場合、これら3つの物質の薬物動態に有意な影響はありませんでした。

＜その他薬におけるレンバチニブの影響＞
がん患者における薬物相互作用の臨床研究では、レンバチニブによりミダゾラム（CYP3A及びPgp基質）の血漿濃度は変化しないことが示されました。
このため、レンバチニブとその他CYP3A4/Pgp基質の間には有意な薬物相互作用は無いことが想定されます。

＜経口避妊薬＞
現状、レンバチニブがホルモン避妊薬の効果を減少させるか否かについては明らかになっていません。
そのため、ホルモン避妊薬を使用中の女性は、追加の避妊法を使用して下さい。

DTC
75歳以上の併存疾患（高血圧や肝障害もしくは腎障害等）がある、もしくは体重が60kg以下のアジア人は、レンバチニブに対する耐性が低い傾向にあります。
上記以外の、重度の肝障害もしくは腎障害を患う患者は24mgの推奨用量から治療を開始し、個人の耐性に基づいて用量を調節して下さい。

HCC
白人もしくは女性、もしくはベースライン時点で肝障害（チャイルド・ピュー分類Aスコア6）があった75歳以上の患者は、レンバチニブに対する耐性が低い傾向にあります。

軽度から重度の肝障害もしくは腎障害を患う上記以外のHCC患者は、体重60kg未満の場合推奨用量の8mg（4mgカプセル2個）から、体重60kg以上の場合は12mg（4mgカプセル3個）から治療を開始し、個人の耐性に基づいて用量を調節して下さい。

＜妊娠の可能性がある女性＞
妊娠の可能性がある女性は、レンバチニブによる治療中及び治療終了後少なくとも1カ月間はは妊娠を避け、確実な避妊法をとって下さい。
現状、レンバチニブがホルモン避妊薬の効果を減少させるか否かについては明らかになっていません。
そのため、ホルモン避妊薬を使用中の女性は、追加の避妊法を使用して下さい。

＜妊婦＞
妊婦へのレンバチニブ使用に関する情報はありません。
レンバチニブはラットやウサギに投与された際、胎児毒性及び催奇形性を示しました。
レンバチニブは、明らかな必要性があり、母親への薬の必要性や胎児へのリスクを慎重に考慮されない限りは、妊娠中に使用すべきではありません。

＜授乳婦＞
レンバチニブが母乳へ移行するかどうかはわかっていません。
レンバチニブおよびその代謝物は、ラットの母乳に移行しました。
新生児や乳児へのリスクは除外できないため、授乳中のレンバチニブは禁忌とされる必要があります。

＜生殖機能＞
ヒトへの影響は不明です。
しかし、ラットやイヌ、サルにおける卵巣及び精巣毒性が示されています。

小児等への使用については研究がされていません。

臨床研究がされたレンバチニブの最高用量は1日32mg及び40mgです。
臨床試験では、偶然の投薬ミスにより一回量が40から48mgとなった例がありました。
これらの用量が投与された際に最も多く見られた薬物反応は、高血圧、吐き気、下痢、倦怠感、口内炎、タンパク尿、頭痛、PPEの悪化でした。
また、レンバチニブの一回量が1日の推奨用量の6～10倍となった例も報告されました。
これらの症例では、レンバチニブの既知の安全プロフィールと一致した副作用（例：腎不全や心不全）が見られた、もしくは副作用が起こりませんでした。

湿気を避けて涼しい場所に保存して下さい。
30度以上の場所では保存しないで下さい。
40度以上の場所で保存されたことが疑われるレンバチニブは使用しないで下さい。